基于層次聚類與復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)的廣泛性焦慮障礙之上熱下寒證的癥狀關(guān)系

馮正田 鄭思思 李 雪 朱 虹 尹冬青 寧艷哲 賈竑曉*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院 國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100088；2.人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心 首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069)

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)是以恐懼、擔(dān)心為核心癥狀的臨床常見的精神疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示其終生患病率為5.1%～11.9%[1-2]，女性發(fā)病率顯著高于男性[1,3],GAD也是老年性焦慮障礙中最常見的類型[4]。其病程長(zhǎng)、易反復(fù)、多伴隨多種慢性軀體癥狀，對(duì)患者身心造成了嚴(yán)重的損害[5-6]，增加了患者家庭及社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[7-8]。

上熱下寒證是指人體上部發(fā)熱和下部寒涼并存的一類寒熱、虛實(shí)錯(cuò)雜的復(fù)雜病證[9]。目前GAD的中醫(yī)證候研究有關(guān)上熱下寒證的報(bào)道不多[10]，且已有的關(guān)于精神情志疾病中的上熱下寒證的病因病機(jī)與疾病特點(diǎn)的研究結(jié)果也與一般內(nèi)科疾病中的上熱下寒證有著明顯的不同[11-14]。而本課題組在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有很多GAD患者會(huì)呈現(xiàn)出明顯的上熱下寒的癥狀，并且因?yàn)閷?duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足，臨床上此類患者擇方用藥相對(duì)棘手，此類疾病對(duì)于患者的身心損傷也相對(duì)更重。本研究旨在通過(guò)中醫(yī)證候調(diào)查，探究GAD之上熱下寒證的癥狀分布特點(diǎn)；利用層次聚類法分析GAD上熱下寒證的病位、病性證素；通過(guò)組建GAD上熱下寒證核心癥狀間的復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)，分析尋找患者上熱與下寒的癥狀間的邏輯關(guān)系。聯(lián)合層次聚類與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析兩種分析方法，總結(jié)探究GAD之上熱下寒證的核心病機(jī)。務(wù)求更加全面的認(rèn)識(shí)GAD上熱下寒證，為中醫(yī)治療GAD中的上熱下寒證患者提供更為精準(zhǔn)的辨證思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象為2020年5月至2022年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院門診就診患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理審批號(hào)：201772FS-2。所有患者均自愿簽署知情同意書。篩選符合GAD診斷且自愿接受問(wèn)卷調(diào)查的患者168例?；颊吣挲g14～70歲，其中男性47人(28%)，女性121人(72%)。

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition, DSM-5)[15]關(guān)于GAD的診斷。

(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：全部符合以下2項(xiàng)者：①年齡14～70歲，性別不限；②符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且能夠配合完成一般資料收集、精神癥狀檢查、中醫(yī)四診檢查者。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下1條即可排除：①既往或現(xiàn)患慢性嚴(yán)重軀體疾病者；②生命體征不平穩(wěn)；③嚴(yán)重失語(yǔ)、失認(rèn)，無(wú)法溝通者；④既往或現(xiàn)患器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致；⑤抑郁癥共病焦慮患者，即漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)(Hamilton Depression Scale-24，HAMD-24)總分≥20 分者；⑥合并其他類型精神障礙，如強(qiáng)迫癥、躁狂發(fā)作、精神分裂癥等。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及方法

根據(jù)既往描述GAD和上熱下寒證的臨床癥狀的中醫(yī)文獻(xiàn)調(diào)查結(jié)果[16-17]及西醫(yī)精神病學(xué)臨床癥狀評(píng)價(jià)要求，參考第二版《中醫(yī)診斷學(xué)》[18]教材而制定出廣泛性焦慮障礙中醫(yī)證候調(diào)查表。調(diào)查表主要包括三部分：①患者一般資料收集表，包括姓名、性別、年齡、既往史等；②西醫(yī)精神癥狀評(píng)估量表，包括漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)、HAMD-24；③中醫(yī)癥狀檢查表(其中包含192條中醫(yī)四診信息)。

由2名副主任醫(yī)師及以上的研究人員對(duì)被試者進(jìn)行入組篩選，再由1名受過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的研究人員采集入選對(duì)象一般資料(年齡、性別等)，臨床信息(疾病病程、發(fā)病次數(shù)等)，并進(jìn)行西醫(yī)精神癥狀量表評(píng)估和中醫(yī)四診信息采集。

1.3 中醫(yī)四診信息條目評(píng)分及上熱下寒證、證候要素評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及分組

四診信息各條目評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①每一條目分無(wú)、輕、中、重四個(gè)等級(jí)，按0,1,2,3/0,2,4,6計(jì)算；②研究員直接觀察到或患者自主訴說(shuō)的條目按2,4,6分計(jì)算，研究員詢問(wèn)獲得的條目按1,2,3分計(jì)算，舌脈信息另計(jì)；③輕、中、重三個(gè)等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)按量表說(shuō)明執(zhí)行。上熱下寒證的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參考第二版《中醫(yī)診斷學(xué)》[19]教材中的上熱下寒證的證候特點(diǎn)，及既往文獻(xiàn)[17]中對(duì)上熱下寒證癥狀的報(bào)道，由兩名具有中西醫(yī)結(jié)合精神病學(xué)背景的副主任及以上職稱醫(yī)師根據(jù)收集的中醫(yī)四診信息各條目評(píng)分資料進(jìn)行判定。證候要素評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參考第二版《中醫(yī)診斷學(xué)》[20]教材中的證候要素標(biāo)準(zhǔn)，由兩名具有中西醫(yī)結(jié)合精神病學(xué)背景的副主任及以上職稱醫(yī)師對(duì)層次聚類的結(jié)果進(jìn)行判定，判斷廣泛性焦慮障礙上熱下寒證患者的中醫(yī)證素。

對(duì)本研究納入的168例廣泛性焦慮障礙患者，由專家根據(jù)中醫(yī)四診信息條目評(píng)分結(jié)果將患者判定分為上熱下寒證和非上熱下寒證兩組。其中上熱下寒證組100人(59.5%)，非上熱下寒證組68人(40.5%)。

1.4 西醫(yī)精神癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)精神癥狀判定標(biāo)準(zhǔn)：由一名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的研究員根據(jù)HAMA、HAMD-24對(duì)患者的焦慮癥狀及抑郁癥狀進(jìn)行評(píng)定。其中HAMA總分為判定患者整體焦慮癥狀的程度。根據(jù)HAMA焦慮因子再分為精神焦慮(HAMA量表?xiàng)l目1～6、14項(xiàng))與軀體焦慮(HAMA量表7～13項(xiàng))兩個(gè)癥狀維度，以其因子分判定精神焦慮與軀體焦慮的程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 上熱下寒證與非上熱下寒證組基本特征比較

兩組之間年齡、性別、病程、HAMA量表總分等基本信息比較結(jié)果顯示，年齡與性別組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；上熱下寒證組較非上熱下寒證組病程更長(zhǎng)、HAMA分更高、發(fā)病次數(shù)更頻繁，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 上熱下寒證與非上熱下寒證組基本特征比較Tab.1 Essential characteristics of Upper-heat and Lower-cold and non Upper-heat and Lower-cold

表1 上熱下寒證與非上熱下寒證組基本特征比較Tab.1 Essential characteristics of Upper-heat and Lower-cold and non Upper-heat and Lower-cold

GroupUpper-heat and Lower-cold(n=100)Non Upper-heat andLower-cold(n=68)χ2/t/UPGender(male/female)27/7320/480.1170.733Age/a42.01±13.2039.63±12.72-1.160.246HAMA score27.88±8.0920.74±8.01-5.640.000Course/a3.25(1.50,7.00)1.50(0.53,4.00)2 345.500 .001Times1.00(1.00,2.00)1.00(1.00,2.00)2 777.500.020 HAMA: Hamilton Anxiety scale.

2.2 GAD上熱下寒證與非上熱下寒證組中醫(yī)四診信息頻率分析

對(duì)兩組患者的中醫(yī)四診信息進(jìn)行頻數(shù)及頻率分析，癥狀保留頻率>30%的癥狀條目，詳見表2，表3。其中上熱下寒證組常見的上熱與下寒的癥狀包括：口舌干燥(73%)、舌苔白(63%)、兩目干癢(56%)、下肢不溫(56%)、面部洪熱潮熱(53%)、口苦(51%)、口渴欲飲(50%)、小腹畏寒(42%)、腰涼(39%)、盜汗(39%)、頭熱汗出(38%)、脈滑(33%)、手熱足冷(33%)、足脛寒冷(32%)、面部多汗(31%)。

表2 上熱下寒證組常見中醫(yī)四診條目分布表Tab.2 Upper-heat and Lower-cold of common traditional Chinese medicine four diagnostic items distribution table

表3 非上熱下寒證組常見中醫(yī)四診條目分布表Tab.3 Non Upper-heat and Lower-cold of common traditional Chinese medicine four diagnostic items distribution table

2.3 GAD之上熱下寒證中醫(yī)癥狀的聚類分析

將上熱下寒證組中醫(yī)癥狀條目使用由下向上對(duì)小類別進(jìn)行聚合的層次聚類法進(jìn)行聚類分析。其中alpha為平均折半信度，beta為最差的折半信度，剔除alpha<0.7的簇類后，最終得到10個(gè)簇類，詳見表4。經(jīng)專家判定后總結(jié)病位證素為：心、胃、腎、督脈、脾、膽；病性證素為：火熱、寒凝、氣滯、氣虛、陽(yáng)虛。

表4 上熱下寒證組中醫(yī)癥狀層次聚類結(jié)果Tab.4 Hierarchical clustering results of traditional Chinese medicine symptoms in Upper-heat and Lower-cold groups

2.4 上熱下寒證證素間以及證素與焦慮癥狀的相關(guān)性分析

運(yùn)用R 4.0.5軟件，將專家判斷出的上熱下寒證的病位證素、病性證素(心、胃、腎、督脈、脾、膽、火熱、寒凝、氣滯、氣虛、陽(yáng)虛)與反映焦慮癥狀程度的HAMA總分、精神焦慮因子分、軀體焦慮因子分間進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果(圖1)顯示：火熱與心、膽、精神焦慮具有顯著關(guān)聯(lián)性(P<0.001)，寒凝與腎、脾、督脈、陽(yáng)虛具有顯著相關(guān)性(P<0.001)。而心則與精神焦慮呈密切相關(guān)，腎與陽(yáng)虛也呈密切相關(guān)(P<0.001)，陽(yáng)虛與精神焦慮間卻無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

圖1 證素間以及證素與HAMA量表分間的相關(guān)性Fig.1 Correlation between syndrome elements and between syndrome elements and HAMA scale scores

2.5 GAD之上熱下寒證核心癥狀網(wǎng)絡(luò)分析

通過(guò)計(jì)算四診信息的頻數(shù)(≥30%)以及癥狀條目的評(píng)分(≥3)，篩選出其中代表GAD之上熱下寒證的核心癥狀：面部多汗(Factor 1)、面部洪熱潮熱(Factor 2)、口舌干燥(Factor 3)、口渴欲飲(Factor 4)、胸中煩熱(Factor 5)、胸部汗出(Factor 6)、下肢不溫(Factor 7)、足脛寒冷(Factor 8)、小腹畏寒(Factor 9)、腰涼(Factor 10)、手熱足冷(Factor 11)，運(yùn)用JASP 0.16軟件將其與反映焦慮癥狀的HAMA總分、精神焦慮因子分、軀體焦慮因子分一起進(jìn)行復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)分析。中介中心性(betweenness)結(jié)果顯示精神性焦慮在網(wǎng)絡(luò)中的中介中心性最高，其在癥狀互動(dòng)過(guò)程中的作用最大。同時(shí)，精神性焦慮的點(diǎn)度中心性(degree)也是最高的，其在網(wǎng)絡(luò)中權(quán)重最高。而接近中心性(closeness)結(jié)果則顯示口渴欲飲、下肢不溫、足脛寒冷等癥狀在網(wǎng)絡(luò)中的接近中心性較高(Closeness>1)，說(shuō)明這三個(gè)癥狀最易受其他癥狀的影響(圖2、圖3)。

圖2 復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Fig.2 Complex symptom network diagramHAMA:Hamilton Anxiety Scale.

圖3 癥狀的中心性分析Fig.3 Analysis of symptom centralityHAMA:Hamilton Anxiety Scale.

3 討論

癥狀是證的外在表現(xiàn)，證素是組成證的基本單位[21]，病機(jī)是疾病發(fā)生、發(fā)展、變化及其結(jié)局的機(jī)制[22]?！皩徸C求機(jī)”是中醫(yī)臨床辨證論治的核心環(huán)節(jié)。本研究通過(guò)分析GAD之上熱下寒證的寒、熱癥狀分布特點(diǎn)，總結(jié)其證候要素，分析證素間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，探索核心癥狀間的內(nèi)在邏輯關(guān)系；有利于全面認(rèn)識(shí)這類臨床上棘手的復(fù)雜病證，更準(zhǔn)確審證求機(jī)，辨證施治。

GAD之上熱下寒證與非上熱下寒證患者的一般資料對(duì)比顯示，GAD上熱下寒證的患者病程顯著較長(zhǎng)，焦慮程度顯著較高。但在性別、年齡與發(fā)病次數(shù)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GAD之上熱下寒證患者的癥狀頻數(shù)統(tǒng)計(jì)則顯示其常見(頻率>30%)的寒、熱癥狀有：口舌干燥、舌苔白、兩目干癢、下肢不溫、面部洪熱潮熱、口苦、口渴欲飲、小腹畏寒、腰涼、盜汗、頭熱汗出、脈滑、手熱足冷、足脛寒冷、面部多汗等。這些癥狀表明GAD之上熱下寒證的寒性癥狀集中在胸膈以下。而兩組患者的癥狀頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)上熱下寒證組患者的癥狀更多、更為復(fù)雜。GAD上熱下寒證患者常見癥狀(頻率>30%)的層次聚類的結(jié)果則顯示其病位證素為：心、胃、腎、督脈、脾、膽；病性證素為：火熱、寒凝、氣滯、氣虛、陽(yáng)虛。在GAD之上熱下寒證核心癥狀間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的分析中發(fā)現(xiàn)：在GAD上熱下寒證中精神焦慮的點(diǎn)度中心性和中介中心性最高，說(shuō)明精神焦慮在上熱下寒證的核心寒、熱癥狀互動(dòng)過(guò)程中的作用最大，其直接或間接影響了其他癥狀的出現(xiàn)；下肢不溫、足脛寒冷在網(wǎng)絡(luò)中的接近中心性較高，說(shuō)明代表下寒的兩個(gè)主要癥狀可能是因其他癥狀的變化而出現(xiàn)的[23]。

GAD上熱下寒證證候要素間以及證素與焦慮癥狀間的Spearman相關(guān)研究結(jié)果則顯示：火熱與心、膽、精神焦慮具有顯著關(guān)聯(lián)性(P<0.001)，寒凝與腎、脾、督脈、陽(yáng)虛具有顯著相關(guān)性(P<0.001)。而心則與精神焦慮呈密切相關(guān)，腎與陽(yáng)虛也呈密切相關(guān)(P<0.001)，陽(yáng)虛與精神焦慮間卻無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)合復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)分析的結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，GAD之上熱下寒證的癥狀關(guān)系符合中醫(yī)“君火”與“相火”之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系。GAD上熱下寒證的潛在核心病機(jī)可能是“君火失明”引起的“相火離位”。

《素問(wèn)·天元紀(jì)大論》中說(shuō)：“君火以明，相火以位”。按中醫(yī)“天人合一”整體觀，人體中的君、相火當(dāng)是由于天之六氣中的君、相火化氣、化形而來(lái)。張介賓[24]《景岳全書·火證》中言：“火德辯陰陽(yáng)，而悉其形氣之理也。蓋火本陽(yáng)也，而陽(yáng)之在上者，為陽(yáng)中之陽(yáng)，故曰君火。陽(yáng)之在下者，為陰中之陽(yáng)，故曰相火。此天地生成之道也……蓋化虛者，無(wú)形者也，故其或衰或王，惟見于神明，神惟貴足，衰則可畏也?；瘜?shí)者，有形者也”。六氣中的君火化入人體是為心火，相火化入人體是為腎陽(yáng)。君火化氣化虛，主神明；相火化形化實(shí)，供陽(yáng)氣為神明驅(qū)使，所以“君火以明，相火以位”則是化虛的神識(shí)活動(dòng)與化實(shí)的形體之間動(dòng)態(tài)關(guān)系的一種體現(xiàn)。

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言：“水火者，陰陽(yáng)之征兆也”?；鸬聻殛?yáng)，所以張介賓[25]《類經(jīng)》言：“君火以明，正此明也，相火以位，正此位也，蓋明而在上則為君火，伏明在下則為相火，曰君曰相無(wú)非陽(yáng)氣之所在耳”。何夢(mèng)瑤[26]《醫(yī)碥》中說(shuō)：“心為一身之主，神明出焉，故稱君。相者竭其才能以奉君出治者也。腎位于下，輸其火于心，以為神明之用猶相臣竭其才力以奉君出治，故稱相”?！熬迸c“相”的這種關(guān)系說(shuō)明心神清明之時(shí)，腎中陽(yáng)氣才能安守本位，同時(shí)想要保持心神清明，腎陽(yáng)安守本位的同時(shí)還需要為君主輸送陽(yáng)氣，保證心主神明的功能正常?！秲?nèi)經(jīng)》云：“諸越躁狂，皆屬于火”，GAD上熱下寒證的這部分患者更長(zhǎng)時(shí)間的處于擔(dān)憂、恐懼、緊張不安的焦慮情緒中，邪火會(huì)攪擾心神，使得心神不寧，心陰暗耗，心火亢盛。因此胸中煩熱、胸部汗出明顯，而這種胸脅部的郁熱，反過(guò)了又加重了心火，產(chǎn)生了惡性循環(huán)。心火上炎頭面，故而面部烘熱潮紅、面部多汗、頭熱汗出；心火又沿督脈及肝、膽經(jīng)上攻于眼，是以患者多有的眼目干癢、白晶血絲。明代汪綺石[27]《理虛元鑒》言：“君火明，則相火伏，若君火不明，則相火烈焰沖天……”。焦慮情緒導(dǎo)致心神不寧，君火不再保持清明，而心火亢盛的同時(shí)相火上沖，上沖的相火一方面加劇了上熱，另一方面相火離位的時(shí)間一長(zhǎng)，上輸于心的陽(yáng)氣過(guò)度消耗，就會(huì)引發(fā)腎中元陽(yáng)虧虛。因此可見上熱下寒證組的患者病程會(huì)更長(zhǎng)。相火的耗損必然導(dǎo)致了下陽(yáng)不足，患者出現(xiàn)了很多陽(yáng)虛生寒的下寒癥狀。腎中陽(yáng)氣也被迫源源不斷的不斷上輸于心。日久則相火便會(huì)難以為繼，不光會(huì)因?yàn)殛?yáng)虛生寒，而且真精必然耗傷，繼而五臟六腑功能也會(huì)隨之失常，諸邪從生。因此才會(huì)出現(xiàn)上熱下寒證組的患者常見癥狀較非上熱下寒證組更多。所以GAD上熱下寒證的病機(jī)可以歸納為焦慮情緒攪擾心神，使得心神不寧，君火失明，引起相火離位，元陽(yáng)虧虛。故其治療原則當(dāng)是清熱安神輔以溫陽(yáng)。

綜上所述，結(jié)合層次聚類的證素研究結(jié)果與復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系圖，本研究顯示GAD上熱下寒證的潛在核心病機(jī)可能是君火失明引起的相火離位，通過(guò)清熱安神，輔以溫陽(yáng)的治法治療GAD上熱下寒證。通過(guò)層次聚類分析提取證候要素目前已廣泛運(yùn)用于中醫(yī)證候的研究中，而復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)通過(guò)中心性與可視化網(wǎng)絡(luò)，可以直觀反映如上熱下寒證這樣復(fù)雜中醫(yī)證候的癥狀間的動(dòng)態(tài)邏輯關(guān)系。本研究為探索性的橫斷面研究，聚類分析與復(fù)雜癥狀網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果是基于100例廣泛性焦慮障礙上熱下寒證患者的橫斷面調(diào)查所得，因此只能得到一個(gè)初步的結(jié)果。未來(lái)需要擴(kuò)大樣本數(shù)量并從多維度進(jìn)行疾病信息采集，更加深入全面研究廣泛性焦慮障礙上熱下寒證寒、熱癥狀間的關(guān)系與其病因、病機(jī)，以期提高疾病的臨床治療效果。