良、惡性卵巢甲狀腺腫的臨床和病理特征分析

田 明 孔 秋 候曉曉 苗勁蔚*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科腫瘤科，北京 100006; 2.北京朝陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心婦科腫瘤科，北京 100022)

卵巢甲狀腺腫(struma ovarii，SO)是一種罕見的高度成熟的單胚層卵巢畸胎瘤，主要由甲狀腺組織組成，屬于卵巢生殖細(xì)胞腫瘤。其發(fā)病率極低，占卵巢畸胎瘤的2%～3%[1]，占全部卵巢腫瘤的0.1%～0.5%，僅不到5%為惡性[2]。臨床及影像表現(xiàn)不典型，術(shù)前極易誤診。本文回顧性分析了12余年間共93例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為SO的患者的臨床癥狀、超聲特點(diǎn)、病理情況及治療方法，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)SO的認(rèn)識(shí)及診斷能力，為選擇合適的治療方案提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2009年3月至2021年8月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京朝陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的80例良性SO、13例惡性SO患者為研究對(duì)象。良性SO患者年齡16～82歲，平均年齡(45.19±15.38)歲，絕經(jīng)患者占31.25%(25/80例)。惡性SO患者年齡27～70歲，平均年齡(50.78±11.75)歲，絕經(jīng)患者占38.46%(5/13例)。惡性SO患者按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分期，13例惡性SO患者的手術(shù)病理分期均為Ⅰ期，其中IA期9例(69.23%)，IC期4例(30.77%)。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào)為2021-KY-030-01)。

1.2 研究方法

1)患者一般情況收集：記錄SO患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、癥狀及體征等資料。

2)超聲檢查：術(shù)前應(yīng)用GE公司的E8或E10型彩色超聲檢查儀對(duì)所有患者進(jìn)行經(jīng)腹或經(jīng)陰道盆腔超聲檢查，詳細(xì)記錄盆腔腫物的部位、大小、形態(tài)、性質(zhì)等信息。

3)生化指標(biāo)檢查：術(shù)前抽取患者靜脈血檢測(cè)血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、CA199、癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)及甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)水平。具體檢測(cè)方法：空腹采集靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，1 300 r/min離心10 min，吸取上清液，零下80℃冰箱保存。由本院免疫檢驗(yàn)室采用德國(guó)羅氏試劑公司提供的試劑盒，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行檢測(cè)。CA125參考值為0～35 U/mL，CA199參考值為0～39 U/mL，CEA與AFP參考值分別為0～4.7 ng/mL和0～7 ng/mL。

4)治療方式：所有患者均行手術(shù)治療，根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)、生育要求、腫物大小、性狀等選擇不同的手術(shù)入路及方式。惡性SO患者根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[4]選擇術(shù)后補(bǔ)充化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)或觀察。

5)病理檢查：腫物切除后先肉眼觀察大體及剖面性狀，由術(shù)者決定是否進(jìn)行快速冰凍病理檢查。所有切除標(biāo)本均石蠟包埋應(yīng)用蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色后鏡下觀察，由高年資病理醫(yī)生明確病理診斷，診斷困難的補(bǔ)充檢測(cè)相關(guān)免疫組化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)的SO患者無明顯臨床癥狀，僅為體檢發(fā)現(xiàn)。80例良性SO患者中有1例出現(xiàn)明顯胸、腹水等假性Meigs綜合征的臨床癥狀。所有患者均無甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱甲亢)相關(guān)癥狀，詳見表1。

表1 SO臨床表現(xiàn)Tab.1 Clinical manifestation of SO n(%)

2.2 超聲特點(diǎn)

SO的超聲表現(xiàn)不特異，良、惡性區(qū)別亦不明顯。多發(fā)生在單側(cè)卵巢，邊界清、囊實(shí)性占一半以上，少數(shù)呈不規(guī)則分葉狀。良性SO以囊內(nèi)分隔、多房常見(P<0.05)，可見附壁結(jié)節(jié)、血流信號(hào)及盆腹腔游離液。而惡性SO可見鈣化灶，卻未見附壁結(jié)節(jié)及盆腹腔積液。

囊性腫物內(nèi)可透聲好，也可見密集細(xì)點(diǎn)狀回聲或網(wǎng)格樣回聲；囊實(shí)性腫物內(nèi)可表現(xiàn)為團(tuán)塊樣、短線狀、片狀、點(diǎn)狀、索條樣高回聲；實(shí)性腫物一般回聲混雜不均，詳見表2。

表2 SO的超聲特點(diǎn)Tab.2 Sonographic features of SO

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物

良、惡性SO患者中血清腫瘤標(biāo)志物濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。良性SO患者中僅16例(20%)患者出現(xiàn)了腫瘤標(biāo)志物的升高，其中1例假性Meigs綜合征的患者CA125顯著升高至1 154 U/mL，手術(shù)切除腫物后1個(gè)月CA125迅速降至正常。惡性SO患者中3例(23.08%)出現(xiàn)了CA199濃度的輕度升高，詳見表3。

表3 SO腫瘤標(biāo)志物升高情況Tab.3 Elevation of tumor markers n(%)

2.4 臨床治療

1)手術(shù)方式：80例良性SO患者中，61例(76.25%)患者進(jìn)行了腹腔鏡手術(shù)，41例(51.25%)患者行卵巢囊腫剝除術(shù)，僅13例(16.25%)絕經(jīng)期患者行全子宮+雙附件切除術(shù)，詳見表4。

表4 良性SO手術(shù)方式Tab.4 Surgery of benign SO n(%)

13例惡性SO患者中，12例(92.31%)患者進(jìn)行了開腹手術(shù)，5例(38.46%)患者行全子宮+雙附件切除+大網(wǎng)膜及盆腹膜多點(diǎn)活檢的分期術(shù)，詳見表5。良性SO患者與惡性SO患者相比，手術(shù)入路多為腹腔鏡(P<0.01)，詳見表6。

表5 惡性SO手術(shù)方式Tab.5 Surgery of malignant SO n(%)

表6 良、惡性SO手術(shù)入路比較Tab.6 Comparison of surgical approaches between benign and malignant SO n(%)

2)術(shù)后補(bǔ)充治療：13例卵巢甲狀腺腫類癌患者中，應(yīng)用博來霉素+依托泊苷+順鉑(bleomycin+etoposide+cisplatin,BEP)方案化療3例，紫杉醇+卡鉑(paclitaxel+carboplatin，TC)方案化療1例，其余9例門診嚴(yán)密隨訪。

2.5 病理結(jié)果

大體病理顯示，無論良性或者惡性，卵巢腫物可呈多房、囊性、囊實(shí)性或?qū)嵭?，?nèi)可見分隔，囊壁薄厚不均，質(zhì)地均不糟脆。內(nèi)容物可為黃色/灰褐色膠凍樣、陳舊性出血病灶、脂肪、毛發(fā)或清亮液體(圖1)。良性SO鏡下可見成熟的甲狀腺組織，可見大小不等的濾泡上皮，為單層立方或低柱狀，腔內(nèi)可見不等量的嗜伊紅膠樣物(圖2)。1例良性SO合并假性Meigs綜合征患者術(shù)前腹水穿刺細(xì)胞學(xué)提示部分細(xì)胞呈印戒樣，而術(shù)中腹水細(xì)胞學(xué)僅提示少許急慢性炎細(xì)胞。

圖1 SO典型的大體標(biāo)本(A)及剖面所見(B)Fig.1 Typical general pathological appearance (A)and cross section(B)of SO

圖2 良性SO鏡下所見Fig.2 The microscopic performance of benign SO(HE staining)A：100×；B： 40×； Follicular epithelium and eosinophilic colloids are visible；SO：struma ovarii; HE:hematoxylin-eosin.

13例惡性SO病理均為卵巢甲狀腺腫類癌。

術(shù)中冰凍病理情況：6例(46.15%)惡性SO患者行冰凍病理檢測(cè)，其中：1例回報(bào)未見惡性，考慮畸胎瘤可能；1例回報(bào)低度惡性，sertoli細(xì)胞瘤？可見黏液腺體成分；4例回報(bào)SO合并甲狀腺類癌。13例(16.25%)良性SO患者行冰凍病理檢測(cè)，其中：12例為卵巢畸胎瘤，合并SO(2例存在局部上皮生長(zhǎng)活躍)；1例卵巢上皮生長(zhǎng)活躍，局灶不除外交界。

93例良、惡性SO患者中，僅15例進(jìn)行了免疫組化檢測(cè)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)均為陽(yáng)性。10例檢測(cè)了Ki67，表達(dá)程度低：≤2% 5例(50.00%)，≤5% 4例(40.00%)，5%～10% 1例(10.00%)。

3 討論

任何年齡女性均可發(fā)生SO，但絕大多數(shù)良性SO發(fā)生在育齡期，本文中良性SO患者年齡分布范圍廣(16～82歲)，平均年齡(45.19±15.38)歲，絕經(jīng)患者占31.25%，與楊倩等[5]報(bào)道的發(fā)病年齡相似。原發(fā)于卵巢的類癌占所有類癌的0.5%～1.7%，而卵巢甲狀腺腫類癌是卵巢類癌的一種亞型，多見于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的女性[6]。本文中惡性SO患者年齡27～70歲，平均年齡(50.78±11.75)歲，但絕經(jīng)患者僅占38.46%。

良、惡性SO均無典型臨床癥狀，多為體檢發(fā)現(xiàn)，少數(shù)出現(xiàn)腹痛、腹脹等類似卵巢惡性腫瘤的表現(xiàn)，部分患者會(huì)出現(xiàn)甲亢等臨床癥狀[7-9]。Chiang等[10]2021年報(bào)道了首例惡性SO合并Graves病且轉(zhuǎn)移至腹膜的病例，但具體機(jī)制不詳。假性Meigs綜合征表現(xiàn)較為少見，而合并血清CA125異常升高更為罕見[11]，常被認(rèn)為是卵巢惡性腫瘤。部分卵巢甲狀腺腫類癌患者可出現(xiàn)類癌綜合征表現(xiàn)。本文中良、惡性SO患者均無甲亢表現(xiàn)，出現(xiàn)CA125、CA199等腫瘤標(biāo)志物升高的患者分別占20%及30.77%，其中以CA199升高較為常見，僅1例(1.07%)良性SO患者出現(xiàn)了假性Meigs綜合征同時(shí)CA125的異常升高。與卵巢惡性腫瘤合并腹水患者不同，SO合并腹水患者無消耗性表現(xiàn)，體質(zhì)量減輕不明顯，少有低蛋白血癥[12]。

超聲檢查是簡(jiǎn)單易行的主要術(shù)前診斷手段，但SO超聲下表現(xiàn)變化多端，診斷極具挑戰(zhàn)性。有學(xué)者[5]認(rèn)為SO的超聲表現(xiàn)具有一定特征：?jiǎn)蝹?cè)，邊界清晰且規(guī)則的多房囊性或囊實(shí)性腫物，囊內(nèi)見附壁結(jié)節(jié)同時(shí)伴血流信號(hào)。也有文獻(xiàn)[8，13-15]報(bào)道SO可表現(xiàn)為輪廓光滑的實(shí)心圓形成分、串珠樣、聲學(xué)陰影及偶爾出現(xiàn)皮樣征、面團(tuán)征，散在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲等，分隔，鈣化，實(shí)性部分見/未見血流信號(hào)、甚至豐富血流信號(hào)。小部分實(shí)性伴豐富血流信號(hào)腫物被誤診為卵巢惡性腫瘤，但實(shí)性回聲與甲狀腺組織回聲相近，血流信號(hào)雖豐富但走行尚規(guī)則；而卵巢上皮性惡性腫瘤常表現(xiàn)為邊界不清、內(nèi)雜亂不規(guī)則分隔和多發(fā)不規(guī)則低回聲實(shí)性突起同時(shí)伴豐富不規(guī)則血流的特點(diǎn)。少數(shù)患者可見盆腹腔游離液，但這并非SO惡變的征象。本文中17例(21.25%)良性SO患者超聲提示盆腹腔積液，而惡性SO卻無盆腹腔積液的表現(xiàn)。超聲對(duì)惡性SO的診斷能力有限，然而當(dāng)觀察到“彗星尾”征時(shí)需警惕局部癌變可能[5]。

SO術(shù)前診斷困難，術(shù)中冰凍病理檢查有一定輔助診斷的作用，但一般僅在術(shù)者發(fā)現(xiàn)卵巢腫物呈實(shí)性或見附壁結(jié)節(jié)時(shí)進(jìn)行。本文中僅6例(46.15%)惡性SO患者行冰凍病理檢查，其中1例未回報(bào)惡性，即61.54%(8/13)的惡性SO依靠術(shù)后石蠟病理方能明確診斷。故筆者認(rèn)為，術(shù)中冰凍病理的價(jià)值在于排除惡性。有文章[16]將SO定義為完全或主要由甲狀腺組織(>50%)構(gòu)成的腫物，也包括成熟畸胎瘤中少于50%的甲狀腺組織卻包含甲狀腺惡性腫瘤的情況。惡性卵巢甲狀腺腫較為罕見，診斷時(shí)必須排除甲狀腺原發(fā)癌的轉(zhuǎn)移。本文中良性SO腫物直徑3.3～30.0 cm，卵巢甲狀腺腫類癌的腫物直徑3.0～12.6 cm。SO大體病理大部分類似成熟畸胎瘤的表現(xiàn)，內(nèi)可含毛發(fā)、油脂，典型的表現(xiàn)為：多房，壁薄厚不均，黃色/灰紅色膠凍樣內(nèi)容物，可見陳舊性出血灶或壁內(nèi)見質(zhì)硬乳頭樣結(jié)節(jié)。良性SO鏡下可見成熟的甲狀腺組織，至少>50%，可見大小不等低柱狀、扁平上皮或單層立方濾泡上皮，腔內(nèi)見不等量的嗜伊紅膠樣物[15]。惡性SO與原發(fā)性甲狀腺癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，當(dāng)鏡下見SO內(nèi)甲狀腺組織細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞核異型性、核分裂象增加、血管浸潤(rùn)等現(xiàn)象則提示為惡性SO[5，17]，其中甲狀腺乳頭狀癌是常見的病理類型，免疫組化中甲狀腺相關(guān)指標(biāo)TG及TTF-1在類癌區(qū)域中部分呈陽(yáng)性。本文中13例惡性SO均為類癌，15例行免疫組化檢測(cè)的患者中無論良、惡性，TG及TTF-1均呈陽(yáng)性，提示TG及TTF-1可作為SO的特異性免疫組化指標(biāo)。

SO發(fā)病率低，尚無明確的治療指南。手術(shù)是治療SO的主要治療方案，手術(shù)方式的選擇需綜合評(píng)估術(shù)前查體、腫物大小、超聲、腫瘤標(biāo)志物等情況，并最好與應(yīng)對(duì)過罕見卵巢腫瘤的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論[18]。如術(shù)前考慮良性腫物，可按成熟畸胎瘤制定手術(shù)方案；如考慮為惡性腫物，可選擇剖腹探查或腹腔鏡探查，根據(jù)術(shù)中所見、大體病理表現(xiàn)并可借助冰凍快速病理做出判斷。對(duì)于Ⅰ期卵巢甲狀腺腫類癌患者，并不提倡全面的卵巢癌分期術(shù)，可行全子宮+雙附件切除術(shù)；需要保留生育功能的患者可行患側(cè)附件切除；Ⅱ期以上患者需行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并補(bǔ)充化療[6]。本文中61例(76.25%)良性SO患者行腹腔鏡手術(shù)，41例(51.25%)行卵巢囊腫剝除術(shù)。12例(92.31%)惡性SO患者行經(jīng)腹手術(shù)，5例(38.46%)行全子宮+雙附件切除術(shù)，5例(38.46%)行卵巢癌分期術(shù)，術(shù)中均無特殊情況。如確診為惡性SO，需全面評(píng)估甲狀腺以排除轉(zhuǎn)移性惡性SO。本文中惡性SO行開腹手術(shù)患者比例極高，可能與年齡偏大及卵巢囊實(shí)性腫物較大有關(guān)(10例患者年齡≥47歲，1例36歲患者為雙卵巢腫物，直徑分別為12 cm、10 cm，另1例27歲患者單側(cè)卵巢囊實(shí)性腫物9 cm)，同時(shí)惡性SO例數(shù)較少，不除外偏倚現(xiàn)象。

良性SO預(yù)后好，切除后復(fù)發(fā)率低。而卵巢甲狀腺腫類癌屬于低度惡性腫瘤，幾乎所有患者發(fā)病時(shí)為臨床Ⅰ期(與本文報(bào)道一致)，預(yù)后亦好：有學(xué)者[19]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期卵巢類癌患者10年生存率為100%，而Ⅲ期及以上5年生存率降至33%，中位生存期僅為1.2年。另有文獻(xiàn)[6]報(bào)道5年、25年生存率分別為 92%、79%。卵巢甲狀腺腫類癌偶可轉(zhuǎn)移至骨骼或乳腺，需嚴(yán)密長(zhǎng)期隨訪[20-21]。有研究[6，10]提出卵巢甲狀腺類癌患者術(shù)后需輔以化療和/或放射性131I治療(合并甲亢患者)，但也有文章[22]指出卵巢甲狀腺腫類癌對(duì)放、化療均不敏感，患者并不一定能從術(shù)后的補(bǔ)充化療中受益，故建議嚴(yán)密隨訪。本文中4例甲狀腺類癌患者術(shù)后進(jìn)行了BEP方案或TC方案的補(bǔ)充化療，化療過程順利。

綜上所述，SO臨床癥狀、相關(guān)輔助檢查均無特異性，易與各類型卵巢腫瘤相混淆。但超聲、大體病理尚有一定的特征，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)SO相關(guān)表現(xiàn)有所了解，以減少不必要的剖腹手術(shù)和廣泛的外科手術(shù)。但因其低發(fā)病率，需要進(jìn)行進(jìn)一步大規(guī)模的研究，為SO的診治提供具體依據(jù)。