不同年齡段多囊卵巢綜合征患者抗苗勒管激素與體重指數(shù)的相關(guān)性研究

袁曉英，貴小婷，黃 琦，李明澤，張明哲，張 晗，章 瑩，王 茜，張 琳，廖 鑫

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1.內(nèi)分泌科；2.核醫(yī)學(xué)科；3.生殖中心，貴州 遵義 563099)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)發(fā)病率約為5%～10%[1]，其中，大部分患者體重超出正常范圍，且體重顯著影響PCOS的患病率和臨床嚴(yán)重程度[2]。至今為止，PCOS仍缺乏特異的診斷指標(biāo)，往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果進行綜合判斷[3-4]。

抗苗勒管激素(Antimullerian hormone,AMH)可抑制原始卵泡募集及調(diào)控卵泡的發(fā)育，其最主要的臨床應(yīng)用是評估女性的卵巢儲備。由于對卵巢形態(tài)的評估需要超聲檢查，因此人們對AMH在PCOS診斷中的作用越來越感興趣。血清中AMH濃度的影響因素主要包括：超重或肥胖、檢測手段、先天性因素等[5]。其中，AMH與體重指數(shù)(Body mass index,BMI)的相關(guān)性已被提出但仍存在爭議[6-7]。女性血清AMH濃度在整個生育期逐漸下降，因此，不同年齡段PCOS患者血清AMH水平與體重指數(shù)的相關(guān)性值得進一步研究。本研究對在本院內(nèi)分泌科及生殖醫(yī)學(xué)中心診斷的PCOS患者相關(guān)臨床資料進行回顧性分析，旨在探討不同年齡段PCOS患者血清AMH與BMI的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 選定2019年7月至2021年5月在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院被明確診斷為PCOS的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～40歲且符合2003年的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即同時滿足下列3項標(biāo)準(zhǔn)中其中2項：①稀發(fā)排卵和/或無排卵；②激素相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)血清中雄激素水平較正常女性增高和(或)有雄激素增高導(dǎo)致的相關(guān)體征；③經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10 mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時患有可引起雄激素高的腫瘤及相關(guān)疾??；②重要器官患有嚴(yán)重的疾病者；③近3個月左右使用過影響糖脂代謝及體內(nèi)內(nèi)分泌代謝的藥物；④既往有濫用藥物史、酗酒者；⑤有精神行為異常病史、惡性腫瘤及哺乳期婦女；⑥3個月內(nèi)有外傷、手術(shù)或合并嚴(yán)重感染者；⑦合并有傳染性疾病者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者159例。共分為4組：低齡組(≤35歲，n=103)和高齡組(>35歲，n=56)，低齡及高齡組再依據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[8]進行分層：低齡正常體重組(Young and normal weight,YN；n=48)、高齡正常體重組(Old and normal weight,ON；n=25)(18.5kg/m2≤BMI<24 kg/m2)和低齡超重及肥胖組(Young and overweight and obese,YO；n=55)、高齡超重及肥胖組(Old and overweight and obese,OO；n=31，BMI≥24 kg/m2)。

所有納入的PCOS患者均征得本人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗方法 涉及的所有實驗室指標(biāo)由遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科及核醫(yī)學(xué)科測定，采用全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進行性激素6項的水平測定；AMH采用ELISA法測定；尿酸采用全自動生化分析儀測定；游離睪酮指數(shù)(Free testosterone index ,FTI)=(總睪酮(T)×100)/性激素結(jié)合球蛋白(Sex hormone binding globulin,SHBG)。組內(nèi)和組間變異度分別小于5%和10%。

1.2.2 觀察指標(biāo) 患者一般資料，如年齡、身高及體重等；超聲探測下直徑為2～9 mm的竇卵泡數(shù)(Antral follicle count,AFC)；實驗室檢測指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般參數(shù)及實驗室檢測指標(biāo)比較 4組患者身高、FSH、促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)、促黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)水平及LH/FSH無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.535)。與YN組比較：YO組中睪酮(Testosterone,T)、FTI及尿酸水平顯著升高(PT=0.037，PFTI=0.031，P尿酸=0.041)，AMH水平和AFC顯著降低(PANH=0.026，PAFC=0.011)；ON組BMI顯著升高(P=0.041)，AMH水平顯著降低(P=0.031)；OO組BMI、T、FTI及尿酸水平顯著升高(PBMI=0.014，PT=0.023，PFTI=0.026，P尿酸=0.038)，AMH水平和AFC顯著降低(PANH=0.012，PAFC=0.009)。與YO組比較：ON組BMI、T顯著降低(PBMI=0.021，PT=0.043)；OO組BMI顯著升高(P=0.032)。與ON組比較：OO組BMI、T、FTI、尿酸顯著升高(PBMI=0.019，PT=0.041，PFTI=0.037，P尿酸=0.039)，AFC顯著降低(P=0.016，見表1)。

表1 臨床資料比較

2.2 PCOS患者血清AMH與BMI相關(guān)性 應(yīng)用Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示，在不根據(jù)年齡進行分組時，BMI與血清AMH水平呈負相關(guān)(r=-0.368，P<0.001，見圖1A)；與體質(zhì)指數(shù)正常組患者相比，超重及肥胖組AMH水平顯著下降(P=0.012，見圖2)，將兩個組根據(jù)年齡再次分組后的結(jié)果顯示，低齡組、高齡組血清AMH水平均與BMI呈負相關(guān)(r低齡組=-0.568，P<0.001；r高齡組=-0.327，P<0.001，見圖1B、C)；相比正常體重患者，低齡組超重及肥胖患者血清AMH水平顯著下降(P<0.001，見圖2)，高齡組超重及肥胖患者AMH水平也顯著下降(P<0.001，見圖2)。

*:P<0.001

*:P<0.001

2.3 高齡與低齡PCOS患者血清AMH水平與各因素的相關(guān)性分析 兩組患者血清AMH水平與各因素(年齡、BMI、FSH、LH、T、SHBG、DHEA、PRL、AFC)的Pearson相關(guān)分析：兩組數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，相關(guān)分析結(jié)果顯示：低齡及高齡兩組患者LH、T及AFC與血清AMH水平均呈顯著正相關(guān)；兩組患者血清AMH水平與BMI呈顯著負相關(guān)；高齡組患者血清AMH水平與FSH呈顯著負相關(guān)(見表2)。

表2 AMH與其他指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析結(jié)果

表3 PCOS患者血清AMH影響因素多重線性回歸分析

3 討論

PCOS是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)相關(guān)疾病，其確切的病因仍在進一步研究中。因PCOS患者臨床異質(zhì)性大，影響因素較多且復(fù)雜，故目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法。AMH在成年女性中主要由卵巢顆粒細胞產(chǎn)生，有報道認(rèn)為AMH與PCOS之間存在十分緊密的聯(lián)系，且已有研究認(rèn)為其與PCOS患者的稀發(fā)排卵及無排卵存在相關(guān)性[9]。目前研究表明PCOS患者最明顯的特征之一是AMH水平明顯高于正常值，卜曉萌等學(xué)者表明血清AMH水平與AFC及卵巢體積有很好的相關(guān)性[10]。有研究證實與促卵泡激素(FSH)相比，AMH似乎與年齡的相關(guān)性更強，其被認(rèn)為是比FSH更敏感的卵巢儲備標(biāo)志物[11]，因此既往臨床上主要將其用于評估女性的生殖能力以及預(yù)測更年期的開始時間。在本研究中，PCOS患者血清AMH水平與FSH在低齡組中無顯著相關(guān)性，而在高齡組中呈負相關(guān)關(guān)系，這可能由于隨著年齡的增加，AMH減少，F(xiàn)SH增加，在一定年齡范圍內(nèi)二者呈負相關(guān)關(guān)系，但低齡PCOS患者AMH水平在成年早期之前處于恒定水平，因此與FSH關(guān)系不顯著。雖然AMH水平有一定波動范圍，且這種現(xiàn)象在年輕女性中尤為明顯，但由于其波動范圍相對較小，故目前大多指南認(rèn)為任何時間段均可對AMH進行測定。并且有研究表明血清AMH水平對PCOS的評估具有重要的預(yù)測價值，是一種潛在的診斷PCOS的新實驗室指標(biāo)[12]。但由于影響AMH的因素目前尚未完全明確，因此目前指南仍未將AMH作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在血清AMH水平的眾多影響因素中認(rèn)為其與BMI均與排卵障礙相關(guān)，且二者存在一定聯(lián)系，但由于所研究對象及檢測方法的不同，關(guān)于兩者相關(guān)性的意見尚未一致。其中，Lefebvre等[13]發(fā)現(xiàn)在不使用影響因素進行分組研究時，PCOS患者的血清AMH水平與BMI負相關(guān)。但也有研究表明兩者呈顯著正相關(guān)關(guān)系[6]，Gupta等[14]的研究表明，兩者之間沒有相關(guān)性。BMI與血清AMH水平之間的相關(guān)性目前仍未達成共識，主要原因是由于BMI對血清AMH水平的影響機制尚不清楚。

同時，AMH會受到年齡的影響已在大量研究中得到了闡述，女性最早產(chǎn)生AMH是在胎兒時期第36周，在出生時的AMH大約是同齡男性的35倍，在進入成年早期之前，其水平會隨著年齡的增加而下降，直到絕經(jīng)前，當(dāng)原始卵泡的存量耗盡時，就無法檢測到[15]。既往研究已證實在沒有刻意節(jié)食的人群中，隨著年齡增長，肥胖的風(fēng)險將增加[16]。年齡既影響血清AMH水平，同時也會影響B(tài)MI值，因此，研究血清AMH水平與BMI之間的相關(guān)性時應(yīng)考慮年齡這一影響因素。目前，國內(nèi)外鮮有根據(jù)年齡分組來研究PCOS患者血清AMH水平與BMI之間相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)總體PCOS患者血清AMH水平與BMI負相關(guān)；低齡組血清AMH水平與BMI負相關(guān)，高齡組血清AMH水平與BMI無顯著相關(guān)性。校正年齡、FSH、AFC、T、TSH等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，BMI是 ≤35歲PCOS患者血清AMH水平的獨立影響因素。這可能提示在低齡PCOS患者中體重對AMH的影響更大，在使用AMH預(yù)測低齡女性是否患PCOS時，更應(yīng)結(jié)合體重這一因素，而高齡患者的BMI對AMH的影響并不顯著。此外，年齡不能獨立影響血清AMH水平，但其可與BMI綜合影響血清AMH水平。

PCOS患者存在許多特征，其中，AFC是指通過陰道超聲觀察到的卵巢中竇卵泡個數(shù)，它在PCOS患者中較正常女性明顯升高，但其僅能反應(yīng)女性卵巢內(nèi)卵泡個數(shù)，與女性卵泡質(zhì)量無關(guān)。與AMH一樣，隨著女性年齡的增長，AFC也會相應(yīng)減少，有研究顯示AFC與血清AMH水平正相關(guān)，且最新研究提出PCOS患者BMI與AFC負相關(guān)[17]。此外，PCOS患者大多合并高雄激素(T)血癥，卵泡內(nèi)高T環(huán)境使顆粒細胞產(chǎn)生更多的AMH,其可抑制T向雌激素轉(zhuǎn)化,因此推測AMH與T水平也存在一定相關(guān)性。本研究在多重線性回歸模型中校正混雜因素時發(fā)現(xiàn)，AFC與T均是PCOS患者AMH水平的保護因素，這一結(jié)果與既往研究相似。

PCOS準(zhǔn)確的發(fā)病機制目前仍需要進一步研究，且PCOS個體差異大，有學(xué)者提出低齡與高齡PCOS患者在臨床特征及實驗室檢測等方面均存在較大差異。本研究通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)與高年齡和低年齡PCOS患者AMH水平相關(guān)的指標(biāo)存在不同，可能原因是不同年齡PCOS患者的發(fā)病機制存在差異。此外，由于調(diào)控AMH表達的潛在機制尚不清楚，因此在研究血清AMH水平的影響因素時，需要大量基礎(chǔ)實驗及臨床研究來驗證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)低年齡(≤35歲)PCOS患者AMH與BMI負相關(guān)，在高年齡(>35歲)患者中則無相關(guān)性，且PCOS患者年齡不能獨立預(yù)測血清AMH水平，這提示處于不同年齡時期的PCOS患者血清AMH水平的影響因素可能會存在較大的差異。AMH水平是潛在的預(yù)測PCOS患者卵巢儲備功能的重要指標(biāo)，我們建議在臨床工作及研究中，可應(yīng)用AMH聯(lián)合BMI評估低齡PCOS患者卵巢儲備功能，這可能會增加AMH作為PCOS診斷方法潛在補充內(nèi)容的準(zhǔn)確性。