來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床療效

周春麗

（南昌天使婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 南昌 330000）

多囊卵巢綜合征為女性常見婦科疾病，多表現(xiàn) 為慢性無排卵，是導(dǎo)致女性不孕的常見原因。目前對于有生育需求的患者多采用藥物治療，以調(diào)節(jié)激素，促進(jìn)排卵，從而提高妊娠率[1]。傳統(tǒng)促排卵藥物可通過靶細(xì)胞，提高機(jī)體抗雌激素作用，降低下丘腦反饋速率，調(diào)節(jié)性激素水平[2]。枸櫞酸氯米芬膠囊為人工合成的抗性激素制劑，可通過刺激卵泡作用于下丘腦拮抗，提高黃體生成激素與促卵泡生成激素水平，利于促進(jìn)卵泡成熟[3]。來曲唑片為高效選擇性的酶抑制劑，可競爭參與血紅素結(jié)合，抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)換，提高機(jī)體低雌激素水平，促進(jìn)卵泡生成[4]?；诖?，本研究旨在探討來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2020年5月本院收治的89例多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=45）和對照組（n=44）。研究組年齡22～32歲，平均年齡（28.14±1.25）歲；不孕病程1～8年，平均不孕病程（4.82±1.27）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）23～31 kg/m2，平均BMI（26.03±2.27）kg/m2。對照組年齡21～34歲，平均年齡（28.15±1.24）歲；不孕病程1～7年，平均不孕病程（4.80±1.23）年；BMI 23～30 kg/m2，平均BMI（25.89±2.24）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；臨床資料完整；患者或家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮肌瘤者；生殖道畸形者；過敏體質(zhì)者；有卵巢手術(shù)史者；6 個月內(nèi)使用過促排卵類藥物者；精神疾病、意識模糊、難以配合研究者；存在惡性腫瘤、傳染及感染性疾病者；有高效孕激素、促性腺激素釋放激素的激動劑等使用禁忌證者。

1.3 方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，待月經(jīng)周期結(jié)束3 d 后開始用藥，月經(jīng)來潮前停止用藥，口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（浙江仙琚制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180416，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg/片），每次2 mg∶0.035 mg×1，每天1次；口服鹽酸二甲雙胍片（朗致集團(tuán)雙人藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180423，規(guī)格：0.25 g/片），每次0.25 g，每天3次。

對照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上口服枸櫞酸氯米芬膠囊（廣州康和藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20180322，規(guī)格：50 mg/片），自月經(jīng)周期第5天開始服用，每次50 mg，每天1次。

研究組在對照組基礎(chǔ)上口服來曲唑片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20180366，規(guī)格：2.5 mg/片），每次2.5 mg，每天1次。

兩組均連續(xù)治療3個月，隨訪1年。

1.4 觀察指標(biāo) ①性激素水平及黃體生成素峰值時間：治療3 個月后，經(jīng)期結(jié)束3 d 后抽取患者靜脈血5 ml，以3000 r/min 離心15min，取血清待檢，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（北京倍愛康生物，BHP9507型）檢測雌二醇、睪酮、黃體生成素水平及黃體生成素峰值時間。②排卵率和妊娠率：隨訪1年后，使用肌肉注射人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵，48 h 后用B超檢測排卵率；比較兩組妊娠率。③不良反應(yīng)：包括頭暈、頭痛、腹瀉、便秘、皮膚瘙癢。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較 治療前，兩組雌二醇水平、睪酮、黃體生成素及黃體生成素峰值時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平均高于治療前，黃體生成素峰值時間均長于治療前，研究組雌二醇水平低于對照組，睪酮、黃體生成素水平均高于對照組，黃體生成素峰值時間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較（±s）

表1 兩組治療前后性激素水平及黃體生成素峰值時間比較（±s）

組別研究組（n=45）對照組（n=44）時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值組間治療前比較P值組間治療前比較t值組間治療后比較P值組間治療后比較雌二醇（pmol/L）651.27±56.17899.51±142.8310.8500.000651.30±56.181259.40±145.7225.8280.0000.0030.99811.766＜0.001睪酮（nmol/L）1.20±0.211.74±0.516.5680.0001.21±0.191.52±0.335.4000.0000.2350.8142.4100.018黃體生成素（U/L）23.17±10.2253.37±18.929.4210.00023.19±10.2349.62±15.319.5210.0000.0090.9931.0270.308黃體生成素峰值時間（d）9.18±1.5714.46±2.9310.6550.0009.17±1.5512.09±2.656.3090.0000.0300.9763.9990.001

2.2 兩組排卵率和妊娠率比較 研究組排卵率為62.22%（28/45），對照組排卵率為70.45%（31/44），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.675，P=0.411）；研究組臨床妊娠率為50.00%（14/28），高于對照組的22.58%（7/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.825，P=0.028）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組出現(xiàn)腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.22%（1/45）；對照組出現(xiàn)便秘1例，皮膚瘙癢1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%（2/44），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.369，P=0.616）。

3 討論

多囊卵巢綜合征是內(nèi)分泌、代謝功能紊亂所致，主要表現(xiàn)為排卵異?；驘o排卵、激素分泌紊亂等。既往研究[6]顯示，多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)多種性激素紊亂，且性激素可能影響正常卵泡生長，但目前臨床尚未明確性激素功能對卵泡的排出是否存在影響。炔雌醇環(huán)丙孕酮片和鹽酸二甲雙胍片為臨床治療不孕癥基礎(chǔ)用藥，炔雌醇環(huán)丙孕酮片可通過抑制還原酶活性，清除雄性激素，刺激雌二醇分泌，從而有效促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，利于正常排卵[7]。而鹽酸二甲雙胍片可通過增加機(jī)體對胰島素的敏感度，增強(qiáng)胰島素抵抗，有利于調(diào)節(jié)機(jī)體睪酮及其他激素水平，改善機(jī)體代謝紊亂情況，發(fā)揮調(diào)節(jié)性激素的作用[8]。但上述兩種藥物對機(jī)體排卵作用影響較小，因此，需聯(lián)合其他藥物使用。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平及黃體生成素峰值時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組雌二醇、睪酮、黃體生成素水平均高于治療前，黃體生成素峰值時間長于治療前，研究組雌二醇水平低于對照組，睪酮、黃體生成素水平均高于對照組，黃體生成素峰值時間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥效果較好，可改善患者性激素水平。枸櫞酸氯米芬膠囊是臨床常用抗性激素藥物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能通過抑制雄激素對下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，調(diào)節(jié)機(jī)體中卵泡雌激素與黃體生成素的水平，促進(jìn)卵泡生長，卵泡成熟，增加雌激素的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)性激素水平[9-10]。來曲唑片為選擇性芳香化酶抑制劑，可通過細(xì)胞外周酶類物質(zhì)與血紅素結(jié)合，發(fā)揮抑制酶的作用，進(jìn)而間接影響性激素的合成，反射性提高垂體分泌促性腺激素水平。

本研究結(jié)果顯示，兩組排卵率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究組臨床妊娠率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊更有利于促進(jìn)多囊卵巢綜合征所致不孕癥患者排卵，提高妊娠率。分析原因?yàn)椋蹤此崧让追夷z囊可通過負(fù)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平，促進(jìn)卵泡生長，提高排卵及妊娠率。來曲唑片可抑制芳香化酶，調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平，反射性提高促性腺激素水平，促進(jìn)卵泡生長，同時，雄激素還可在卵巢內(nèi)形成堆積，刺激生長因子1和分泌因子表達(dá)，提高卵巢的反應(yīng)性，有利于提高妊娠率[11-12]。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊不會增加用藥不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，來曲唑片聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥效果顯著，可有效改善患者性激素水平，有效提高妊娠率，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。