血竭散聯(lián)合英夫利西單抗治療克羅恩病的臨床療效觀察

徐治中，杜 駿，楊 筱，何宗琦，文 科，孫薛亮

克羅恩?。–rohn' s disease,CD）是累及全消化道的慢性、難治性、致殘性、非特異性腸炎。現(xiàn)階段，CD的病因病機(jī)尚未完全闡明，可能與環(huán)境因素、腸道微生物群、遺傳易感性和免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。此外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CD患者處于高凝狀態(tài)，血栓栓塞風(fēng)險增加[1]。高凝血酶活性可導(dǎo)致CD患者腸黏膜損傷和炎癥反應(yīng)[2]。低分子肝素已用于CD的預(yù)防性抗凝治療，但出血風(fēng)險增加[3]。中醫(yī)活血祛瘀通絡(luò)法在治療CD方面展現(xiàn)出良好前景[4]。因此，本課題組運(yùn)用出自宋代朱端章撰寫的《衛(wèi)生家寶產(chǎn)科備要》的活血通絡(luò)方——血竭散治療CD，取得較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月—2021年5月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科確診的59例CD患者數(shù)據(jù)。依據(jù)藥物治療方法，將患者分為治療組[英夫利西單抗（infliximab,IFX）聯(lián)合血竭散，27例]和對照組（IFX單藥，32例）。基線資料包括患者性別、年齡、治療前腹痛癥狀及視覺模擬評分（visual analog scale,VAS）[5]、CD簡化內(nèi)鏡評分（simple endoscopic score for CD,SES-CD）[6]、CD疾病活動指數(shù)（Crohn' s disease activity index,CDAI）評分[7]、糞鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin,FC）含量、血小板（platelet,PLT）計(jì)數(shù)、D-二聚體（D-dimer,D-D）和纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）濃度。本研究通過南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）根據(jù)癥狀、體征和輔助檢查確診的CD患者；2）患者年齡16～60歲；3）CDAI≥150分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）接受美沙拉嗪、硫唑嘌呤、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗、維得利珠單抗或其他中藥治療患者；2）合并急性期肛瘺、肛周膿腫、強(qiáng)直性脊柱炎、腸結(jié)核等炎癥性疾?。?）合并腸管狹窄、乙型肝炎、精神疾病，以及嚴(yán)重的心血管、血液和免疫系統(tǒng)疾?。?）IFX治療＜3次；5）隨訪時間＜3個月或失訪患者。

1.4 治療方法 治療組在第0、2、6周時以5 mg/kg劑量靜脈注射IFX誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8周給予相同劑量維持治療，并聯(lián)用血竭散[血竭6 g，沒藥6 g]治療。血竭（產(chǎn)地云南，批號：200406003）和沒藥（產(chǎn)地廣西，批號：200601003）均購于蘇州市天靈中藥飲片有限公司，由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制備成散劑。服用時加入100 mL熱水，藥物烊化后溫服，每天1次。對照組采用IFX單藥治療，方案同治療組。兩組患者在第14周時檢測外周血中IFX谷濃度和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）濃度，IFX谷濃度偏低者則通過增加藥物劑量或縮短治療間隔來優(yōu)化治療方案。

1.5 血清IFX谷濃度和TNF-α濃度檢測 第4次IFX輸注前（即第14周），用乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid,EDTA）抗凝管采集CD患者肘靜脈血3 mL，4 000 r/min離心15 min，收集上清液。運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）檢測IFX谷濃度和TNF-α濃度（蘇州和銳生物科技有限公司提供檢測服務(wù)）。用酶標(biāo)儀檢測450 nm波長處光密度值，計(jì)算相應(yīng)濃度。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 疾病緩解情況 參考標(biāo)準(zhǔn)[8]：1）臨床緩解：CDAI＜150分；或與基線相比，CDAI評分降低幅度超過70分；2）內(nèi)鏡緩解：SES-CD≤3分。

1.6.2 療效指標(biāo) 觀察治療第14周時患者腹痛癥狀及VAS評分、SES-CD評分、內(nèi)鏡緩解率、CDAI評分、臨床緩解率、IFX谷濃度、TNF-α濃度、FC含量、PLT計(jì)數(shù)、D-D和FIB濃度。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、治療前腹痛癥狀及VAS評分、SES-CD評分、CDAI評分、FC含量、PLT計(jì)數(shù)、D-D和FIB濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），表明兩組患者基線資料具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者腹痛癥狀比較 治療后，治療組腹痛緩解率（82.4%）顯著高于對照組（45.0%），腹痛評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

表2 治療后兩組患者腹痛癥狀比較

2.3 兩組疾病緩解情況比較 治療后，治療組和對照組臨床緩解率、CDAI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組內(nèi)鏡緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組SES-CD評分和FC含量均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療后兩組疾病緩解情況比較

2.4 兩組IFX谷濃度和TNF-α濃度比較 治療后，治療組IFX谷濃度顯著高于對照組，TNF-α濃度則顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 4）。

表4 治療后兩組IFX谷濃度和TNF-α濃度比較

2.5 兩組凝血指標(biāo)比較 治療后，治療組PLT計(jì)數(shù)、D-D和FIB濃度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

表5 治療后兩組凝血指標(biāo)比較

3 討論

CD是炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease,IBD）的主要亞型之一，其自然病程以疾病緩解和復(fù)發(fā)交替為特征。CD透壁性炎癥可并發(fā)腸瘺、腸梗阻、復(fù)雜性肛瘺等致殘性并發(fā)癥，其治療仍是臨床棘手問題。盡管生物制劑的出現(xiàn)（如IFX、阿達(dá)木單抗和烏司奴單抗）使CD的治療發(fā)生了重大變革，但仍無法治愈CD或改變疾病進(jìn)程?，F(xiàn)階段，半數(shù)IBD患者接受草藥、針灸等補(bǔ)充療法，且比例持續(xù)增加[9]。

3.1 血竭散治療CD的中醫(yī)理論依據(jù) 中醫(yī)雖無CD相應(yīng)病名記載，但對類似癥狀具有豐富論述，可歸屬“腹痛”“便血”“腸澼”“泄瀉”范疇。國醫(yī)大師徐景藩認(rèn)為，IBD的基本病機(jī)是腸道濕熱，氣血凝滯[10]。病初以大腸濕熱為主證，濕熱壅滯腸道，氣血相搏，腸絡(luò)受損，便下膿血。病久脾失健運(yùn)，氣滯濕郁化熱，熱傷血絡(luò)，血溢脈外成瘀，血瘀壅滯腸中，血敗肉腐為瘍。正如吳門醫(yī)派“絡(luò)病理論”所述：“久病入絡(luò)”“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”[11]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜微血栓是CD的潛在誘發(fā)因素。活血祛瘀通絡(luò)法能有效誘導(dǎo)CD緩解[4]。

3.2 血竭散能顯著緩解CD患者腹痛 活血祛瘀通絡(luò)法治療IBD既須活血通絡(luò)，又須化瘀止血，追求活血不傷血、止血不留瘀的治療目標(biāo)[12]。血竭具有活血化瘀、定痛止血、斂瘡生肌等功效，被譽(yù)為“活血之圣藥”，能很好地實(shí)現(xiàn)上述治療目標(biāo)。中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會推薦血竭治療IBD[13]。課題組前期運(yùn)用血竭單藥成方的中成藥——龍血竭聯(lián)合IFX治療CD，結(jié)果表明龍血竭能促進(jìn)CD患者腸黏膜愈合[14]。然而，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，血竭單藥治療CD時患者腹痛癥狀無顯著緩解。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“不通則痛”，瘀血阻絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，是CD腹痛的主要病機(jī)。血竭專于血分，單用血竭雖活血化瘀之力強(qiáng)，但不能行血，瘀血不得散。《本經(jīng)逢原》記載：“血竭，助陽藥中同乳香、沒藥用之者，取以調(diào)和血?dú)?，而無留滯壅毒之患”。沒藥入氣分，理氣行血，與血竭配伍，增強(qiáng)活血散瘀之力。本研究結(jié)果顯示，由血竭、沒藥組成的血竭散聯(lián)合IFX治療CD，能顯著緩解患者腹痛癥狀，降低疼痛評分。

3.3 血竭散能改善CD患者高凝狀態(tài) CD患者外周血中PLT計(jì)數(shù)、D-D和FIB濃度顯著增加，并且與疾病活動度呈正相關(guān)[15-16]。凝血功能異常激活提示CD患者預(yù)后較差[17]。因此，抑制凝血系統(tǒng)活化是實(shí)現(xiàn)CD達(dá)標(biāo)治療的關(guān)鍵之一。本研究發(fā)現(xiàn)，IFX作為CD的一線治療用藥能顯著減少PLT數(shù)量，降低D-D和FIB濃度，與Wang等[18]研究結(jié)果一致。血竭具有降低血液黏稠度，抑制血小板體積，防止血栓形成，化解血液高凝狀態(tài)，恢復(fù)正常血液流動的作用[19]。因此，血竭散與IFX聯(lián)用能更好地減少PLT數(shù)量，降低D-D和FIB濃度，改善CD患者高凝狀態(tài)。

3.4 血竭散能提高IFX谷濃度，促進(jìn)腸黏膜愈合高IFX谷濃度能提高CD患者腸黏膜愈合率[20]。美國胃腸病學(xué)會指南推薦，IFX治療CD的谷濃度應(yīng)大于5 μg/mL，但在臨床實(shí)踐中，達(dá)到這一目標(biāo)的患者占比較少[21-22]。增加IFX劑量或縮短治療間期是提高IFX谷濃度的主要方法，但會增加誘發(fā)嚴(yán)重感染和惡性腫瘤的風(fēng)險。趙敏等[23]研究發(fā)現(xiàn)，血竭能抑制IBD患者外周血中白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-10和TNF-α表達(dá)。本研究結(jié)果同樣顯示，血竭散能降低CD患者外周血中TNF-α濃度，減少IFX耗損，從而提高IFX谷濃度；同時減少SES-CD評分和FC含量，促進(jìn)腸黏膜潰瘍愈合，使更多患者獲得緩解。該研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥在提高IFX谷濃度，減少藥物用量，節(jié)約醫(yī)療成本方面具有重要作用。

綜上所述，血竭散聯(lián)合IFX能更好地改善CD患者高凝狀態(tài)，減輕腹痛，提高IFX谷濃度，促進(jìn)腸黏膜愈合。