基于藥物發(fā)展歷程的藥理學(xué)教學(xué)實(shí)踐與思考
——以胰島素為例

王巧云 ，李 爽 ，許 妍

（1.濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264100；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264100）

藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體間相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，其學(xué)科任務(wù)主要包括闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效及降低不良反應(yīng)提供理論依據(jù)；研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途；為其他生命科學(xué)研究提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法?；谒幚韺W(xué)學(xué)科任務(wù)，以藥物的過去、現(xiàn)在和未來為主線開展混合式教學(xué)，完成課程任務(wù)，達(dá)成課程目標(biāo)。將生動(dòng)有趣的藥物研發(fā)故事與藥理學(xué)知識(shí)相融合，讓學(xué)生從全視野、全周期的角度理解課程知識(shí)體系。

胰島素從發(fā)現(xiàn)至今，經(jīng)歷了100年漫長(zhǎng)的發(fā)展，它的發(fā)現(xiàn)使糖尿病從絕癥變?yōu)槁圆?，挽救了無數(shù)糖尿病患者的生命?；谝葝u素的發(fā)展歷程，開展混合式學(xué)習(xí)。

1 教學(xué)目標(biāo)

在教學(xué)中堅(jiān)持以學(xué)生為中心、以目標(biāo)為導(dǎo)向的教學(xué)理念，基于布魯姆教學(xué)目標(biāo)分類法設(shè)置教學(xué)目標(biāo)。

知識(shí)目標(biāo)：掌握胰島素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，比較胰島素各類制劑的特點(diǎn)，理解胰島素抵抗和應(yīng)對(duì)方法。

能力目標(biāo)：合理選用胰島素制劑的能力。

素質(zhì)目標(biāo)：使學(xué)生具有創(chuàng)新意識(shí)和科學(xué)思維，增強(qiáng)其民族自豪感。

2 藥理學(xué)教學(xué)過程

2.1 基于胰島素的過去，拓展知識(shí)廣度，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新意識(shí)和科學(xué)精神

學(xué)生課前查閱資料，通過時(shí)間軸學(xué)習(xí)胰島素的發(fā)現(xiàn)過程，了解我國(guó)科學(xué)家合成胰島素的事跡，并在課堂匯報(bào)胰島素發(fā)現(xiàn)過程。

（1）科學(xué)史料簡(jiǎn)介1——尋找和發(fā)現(xiàn)胰島素。20世紀(jì)20年代以前，糖尿病是一種絕癥，1889年科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)了胰腺和糖尿病間的關(guān)系，所以人們希望從胰腺中直接提取胰島素，最終以失敗告終，但當(dāng)時(shí)未找到失敗的原因。胰腺外分泌腺能分泌消化蛋白質(zhì)的胰蛋白酶，所以利用磨碎的方法會(huì)使胰島素與胰蛋白酶相遇，從而胰島素（本質(zhì)是蛋白質(zhì)）被水解，因此無法提取到胰島素。1920年，加拿大生理學(xué)家班廷從文獻(xiàn)中獲知，患者的膽結(jié)石能阻塞胰腺導(dǎo)管，從而引起胰腺萎縮，受此啟發(fā)，班廷用結(jié)扎狗胰導(dǎo)管的方法使胰腺萎縮，然后取胰腺研磨，成功提取了不純的”胰島素”，并給切除胰腺后患糖尿病的狗注射，發(fā)現(xiàn)患糖尿病狗的血糖和尿糖均降低。

教師設(shè)問：尋找胰島素的初心是什么？最初無法分離出胰島素的原因是什么？班廷如何解決這一問題（分離胰島素）？

在層層遞進(jìn)的問題引導(dǎo)下，使學(xué)生領(lǐng)悟到人類醫(yī)學(xué)的進(jìn)步過程是一個(gè)不斷發(fā)現(xiàn)問題并解決問題的過程，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)及科研思維。挽救糖尿病患者生命是科學(xué)家勇于探索的初心與動(dòng)力，同時(shí)班廷善于抓住機(jī)遇并執(zhí)著探索的精神也培養(yǎng)了學(xué)生的創(chuàng)新思維。

（2）科學(xué)史料簡(jiǎn)介2——探索胰島素[1]。英國(guó)化學(xué)家Sanger因確定胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)而榮獲1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，此研究奠定了胰島素人工合成的基礎(chǔ)。當(dāng)時(shí)國(guó)際上人工合成蛋白質(zhì)研究尚處于起步階段，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)刊物《自然》曾發(fā)表評(píng)論：“合成胰島素將是遙遠(yuǎn)的事情?！倍覈?guó)在1958年底將人工合成胰島素項(xiàng)目列入1959年的國(guó)家科研計(jì)劃，代號(hào)“601”，該計(jì)劃歷時(shí)6年，于1965年9月完成人工全合成牛胰島素，這是世界上第一次人工合成與天然胰島素分子化學(xué)結(jié)構(gòu)相同并具有完整生物活性的蛋白質(zhì)，自此開拓了人工全合成蛋白質(zhì)的新時(shí)代。對(duì)此，西方國(guó)家迷惑不解，為什么在科學(xué)還比較落后的中國(guó)能做出這樣的工作。確實(shí)，當(dāng)時(shí)我國(guó)無論是人力、財(cái)力和物力都與西方發(fā)達(dá)國(guó)家有很大差距。

教師設(shè)問：我國(guó)科學(xué)家在如此困難的情況下，工作動(dòng)力是什么？胰島素的分子結(jié)構(gòu)是怎樣的？它如何發(fā)揮作用（作用機(jī)制）？

組織學(xué)生通過彈幕發(fā)表觀點(diǎn)，教師在教學(xué)中融入思政內(nèi)容，先輩們的國(guó)家使命感及迎難而上的自信和勇氣、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)作風(fēng)、團(tuán)隊(duì)的精誠(chéng)合作與無私奉獻(xiàn)是成就輝煌的法寶，將研制胰島素的精神融于教學(xué)中，使學(xué)生厚植家國(guó)情懷，增強(qiáng)民族自豪感。同時(shí)結(jié)合國(guó)際形勢(shì)進(jìn)一步引導(dǎo)，當(dāng)代大學(xué)生應(yīng)銳意創(chuàng)新，為國(guó)家早日傲立于科技強(qiáng)國(guó)貢獻(xiàn)自己的力量。胰島素是由21個(gè)氨基酸的A鏈和30個(gè)氨基酸的B鏈通過兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相聯(lián)而成，它與細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用[2]。人胰島素通過基因重組技術(shù)合成，它是將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代，而胰島素類似物是氨基酸序列，與人胰島素不同，但仍能與胰島素受體結(jié)合，功能與人胰島素相似的分子。

（3）科研訓(xùn)練，應(yīng)用科學(xué)的思維方法。從科學(xué)史料可見，胰島素能降低糖尿病患者的血糖，那對(duì)正常血糖有無影響？為此教師設(shè)置探索性項(xiàng)目——胰島素對(duì)正常小鼠血糖的影響，提出具體要求（查閱文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)遵循隨機(jī)原則、對(duì)照原則和重復(fù)原則3原則）并給定實(shí)驗(yàn)條件（小鼠，普通胰島素、生理鹽水、葡萄糖，血糖儀、血糖試紙、電子天平等）。

在科研實(shí)戰(zhàn)訓(xùn)練中學(xué)生需解決的問題：①確定胰島素類型；②確定胰島素發(fā)揮作用的劑量范圍；③明確觀察指標(biāo)，即低血糖的表現(xiàn)（無力、驚厥、昏迷、休克）；④胰島素給藥途徑與指標(biāo)觀測(cè)時(shí)間；⑤選擇搶救藥物及其濃度，不僅理論可行，同時(shí)要考慮糖的黏稠度對(duì)實(shí)際操作可能帶來的影響等。在科研實(shí)戰(zhàn)中培養(yǎng)學(xué)生的科研素養(yǎng)，強(qiáng)化學(xué)生的科研思維。

2.2 基于胰島素的現(xiàn)在，內(nèi)化知識(shí)，提升合理選用藥物的能力

（1）問題引導(dǎo)下的案例討論。采用臨床案例與問題引導(dǎo)相結(jié)合的方式，在解決問題的同時(shí)形成胰島素的知識(shí)體系（見圖1）。從胰島素的生理作用解析糖尿病臨床癥狀，同時(shí)通過胰島素藥理知識(shí)解決案例中合理選藥的問題，實(shí)現(xiàn)了理論與臨床的融合，學(xué)生的知識(shí)應(yīng)用能力得到提升；從腎糖閾引導(dǎo)學(xué)生思考鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的作用，提高其辯證思維能力；學(xué)習(xí)胰島素制劑迭代過程，引導(dǎo)學(xué)生領(lǐng)悟臨床需求無止境、藥物創(chuàng)新無止境，融入守護(hù)人類健康是制藥人使命與擔(dān)當(dāng)?shù)睦砟頪3]。

圖1 胰島素知識(shí)體系

（2）問題引導(dǎo)下的案例討論具體過程。導(dǎo)入案例簡(jiǎn)介[4]：糖尿?。╠iabetes mellitus）是一種古老的疾病，古代中醫(yī)把糖尿病稱為消渴病，因?yàn)榛颊哂卸囡?、多食、多尿和體重消減的癥狀，仿佛是饑渴所致。公元400年，《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有消渴病的記載，《黃帝內(nèi)經(jīng)》第二十章《素問·奇病論》認(rèn)為，消渴是由于飲食甘美而多肥，肥者令人內(nèi)熱，而甘者令人中滿，其氣上溢為消渴。diabetes mellitus是希臘語，diabetes意為“排出”，mellitus意味“甜”。17世紀(jì)，Thomas Willis發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的尿甜如蜜；18世紀(jì)，Williams Cullen將此種疾病稱為“diabetes mellitus”。1776年，Mathew Dobson發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的尿之所以有甜味是因?yàn)槟騼?nèi)含糖。

問題1：正常人尿液中為什么沒有糖？糖尿病患者尿液中為什么有糖？

解析1：血液中葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，而后由近曲小管上皮細(xì)胞的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）重吸收所有葡萄糖，所以正常人尿液中無糖。當(dāng)糖尿病患者血糖增高，血糖水平超過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的最大吸收能力（即腎糖閾）時(shí)，部分葡萄糖無法被重吸收而進(jìn)入尿液排出。

問題2：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能否成為降低血糖、治療糖尿病藥物的靶點(diǎn)？闡述其利弊。

解析2：SGLT分為1型和 2型，其中 SGLT2負(fù)責(zé)80% ～90%的葡萄糖在腎臟重吸收。糖尿病患者SGLT2表達(dá)及活性上調(diào)，葡萄糖的重吸收增強(qiáng)，促進(jìn)高血糖發(fā)生。抑制SGLT2活性，減少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖的排出可降低血糖水平，此機(jī)制為糖尿病治療提供了新的藥物靶點(diǎn)。同時(shí)應(yīng)思考，藥物降低血糖但增加尿糖水平，葡萄糖濃度的升高對(duì)腎小管有無損傷。

問題3：糖尿病患者血糖為什么高？

解析3：糖尿病患者體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏或相對(duì)缺乏或出現(xiàn)胰島素抵抗。1型糖尿病是胰島素絕對(duì)缺乏，2型糖尿病是胰島素相對(duì)缺乏或出現(xiàn)胰島素抵抗。

問題4：胰島素的生理功能是什么？

解析4：主要影響三大物質(zhì)代謝，使血糖水平降低，使脂肪分解減慢、合成增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分解，此外能促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀的水平。

問題5：從胰島素的生理功能解釋糖尿病的臨床表現(xiàn)。

解析5：糖尿病患者體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏，所以臨床表現(xiàn)為“三多一少”（見圖2）。

圖2 糖尿病患者臨床表現(xiàn)與胰島素缺乏間的關(guān)系

問題6：胰島素的臨床用途及不良反應(yīng)是什么？

解析6：臨床用途：①治療糖尿??；②與葡萄糖聯(lián)和靜脈滴注治療高血鉀，與葡萄糖、氯化鉀組成極化液，用于心肌梗死的早期治療，防治心律失常的發(fā)生。胰島素不良反應(yīng)：①低血糖反應(yīng)；②過敏反應(yīng)；③胰島素抵抗與脂肪萎縮等。

問題7：胰島素制劑有哪些？

解析7：胰島素制劑根據(jù)來源分類，主要包括動(dòng)物胰島素、重組人胰島素及胰島素類似物；根據(jù)起效快慢與作用時(shí)間分類，主要包括速效胰島素（如門冬胰島素、賴脯胰島素）、短效胰島素（如普通胰島素）、中效胰島素（如低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素）、長(zhǎng)效胰島素（如甘精胰島素、地特胰島素）和預(yù)混胰島素。預(yù)混胰島素是將速、短效胰島素與中效胰島素按一定比例混合而成，其起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)，可控制空腹及餐后血糖，如精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合25R(含有25%賴脯胰島素和75%精蛋白鋅賴脯胰島素)、門冬胰島素30（含有30%門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素）等。

問題8：不同胰島素制劑的特點(diǎn)是什么？

解析8：胰島素是蛋白質(zhì)，動(dòng)物胰島素純度不高，作為異體蛋白用于人體后容易發(fā)生過敏反應(yīng)；重組人胰島素純度高、使用廣泛，但不能模擬生理胰島素的分泌；胰島素類似物起效更快，持續(xù)時(shí)間更久，能模擬生理胰島素分泌，廣泛用于臨床。

合理用藥案例：林女士，48歲，2型糖尿病患者，因?yàn)椴幻髟蚧杳?，到醫(yī)院急診，測(cè)隨機(jī)血糖22.6 mmol/L，診斷為糖尿病高滲性昏迷，請(qǐng)思考應(yīng)選用哪種胰島素治療，說明原因。

合理用藥案例解析：糖尿病患者血糖過高或過低都可能引起昏迷。一般低血糖昏迷者多有心悸、大汗等癥狀，而高血糖昏迷多表現(xiàn)為呼吸深而快，呼出的氣體帶有蘋果味。案例中的患者為血糖過高引起的昏迷，是糖尿病的嚴(yán)重急性并發(fā)癥，需要緊急治療，所以選用能靜脈給藥、快速起效的普通胰島素或賴脯胰島素，不宜選用中、長(zhǎng)效胰島素。

（3）課外實(shí)踐任務(wù)。給定實(shí)踐題目——胰島素合理用藥宣傳，結(jié)合理論內(nèi)容擬定宣傳版塊，包括如何辨識(shí)胰島素、胰島素使用適應(yīng)證、胰島素貯存方法。課后進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)并制作宣傳海報(bào)，通過微信公眾號(hào)、抖音等進(jìn)行宣傳，使胰島素理論從課堂走向大眾，服務(wù)社會(huì)，助力“健康中國(guó)”。

2.3 基于藥物的未來，拓展知識(shí)深度，增強(qiáng)創(chuàng)新意識(shí)

引導(dǎo)學(xué)生分析胰島素制劑不足之處，如注射給藥、冷鏈運(yùn)輸?shù)?，針?duì)這些問題，討論胰島素未來的發(fā)展方向。

（1）針對(duì)給藥途徑問題：開發(fā)給藥更方便的口服制劑，據(jù)此提出問題，口服制劑開發(fā)面臨哪些挑戰(zhàn)？開發(fā)蛋白質(zhì)口服給藥的技術(shù)有哪些？談一談納米技術(shù)在蛋白質(zhì)口服給藥中的應(yīng)用。教師提供兩篇綜述文獻(xiàn)[5-6]，學(xué)生閱讀文獻(xiàn)并回答問題。

（2）針對(duì)冷鏈運(yùn)輸問題：引入陳薇院士的“革命理想”——研制出非注射、非冷鏈的“雙非疫苗”，這也是藥學(xué)人的學(xué)習(xí)榜樣。目前非注射制劑——霧化給藥的新冠肺炎疫苗已成為現(xiàn)實(shí)，非冷鏈還會(huì)遠(yuǎn)嗎？學(xué)生討論后分享自己的看法。

至今，胰島素制劑的探索仍未止步，從雙胰島素到基礎(chǔ)胰島素/胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑，乃至未來的胰島素周制劑等[7]，需要藥學(xué)人繼續(xù)求索。

3 教學(xué)效果

針對(duì)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣、獨(dú)立思考能力、合理選藥能力、創(chuàng)新意識(shí)等方面，對(duì)2018級(jí)藥學(xué)專業(yè)97名學(xué)生進(jìn)行不記名問卷調(diào)查，收回有效問卷96份。結(jié)果顯示，基于藥物發(fā)展歷程的課程教學(xué)能激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，80%以上的學(xué)生認(rèn)為能提升獨(dú)立思考能力、合理選藥能力和民族自豪感，76.1%的學(xué)生認(rèn)為可增強(qiáng)創(chuàng)新意識(shí)（見表1）。

表1 基于藥物發(fā)展歷程的藥理學(xué)教學(xué)效果[n（%）]

4 結(jié)語

藥物發(fā)展歷程是一個(gè)不斷發(fā)現(xiàn)和解決問題的探索與創(chuàng)新過程，根據(jù)課程教學(xué)目標(biāo)，引入相關(guān)案例故事，不僅提高了教學(xué)內(nèi)容的趣味性，而且在重溫科學(xué)經(jīng)典的過程中，培養(yǎng)了學(xué)生的科學(xué)精神和創(chuàng)新意識(shí)，增強(qiáng)了民族自豪感。通過不同教學(xué)環(huán)節(jié)的問題引導(dǎo)，使學(xué)生在思中學(xué)；實(shí)踐活動(dòng)使學(xué)生在做中學(xué)，思政內(nèi)容貫穿教學(xué)全過程，從而達(dá)成課程目標(biāo)。