表皮生長(zhǎng)因子受體突變非小細(xì)胞肺癌靶向藥物的研究進(jìn)展

侯愛(ài)萍

（濟(jì)南市第七人民醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250101）

肺癌病死率在全球各類惡性腫瘤中居于首位，約占腫瘤死亡總數(shù)的30%，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]，而我國(guó)肺癌患者占世界肺癌患者總數(shù)的40%，且以每年26.9%的速度遞增，2017 年我國(guó)肺癌患者達(dá)80 萬(wàn)例，因肺癌死亡者達(dá)70 萬(wàn)例，肺癌成為我國(guó)惡性腫瘤“頭號(hào)殺手”[2]。由于肺癌早期癥狀隱匿，患者確診肺癌時(shí)多已為中晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)或術(shù)后復(fù)發(fā)率高。放療和化療為臨床治療肺癌的主要手段，非小細(xì)胞肺癌化療已經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的平臺(tái)期，療效欠佳，平均生存期＜1年，5年生存率＜10%[3]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）推薦的含鉑類一線化療方案有效率僅20%，總生存期8～10 個(gè)月。分子靶向治療藥物的問(wèn)世給NSCLC的治療帶來(lái)曙光，以選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors，EGFR-TKI）為代表的分子靶向藥物具有療效確切、使用方便、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)[4-5]，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于臨床，且在NSCLC治療中發(fā)揮了日益重要的作用。本文旨在對(duì)第一、二、三代靶向藥物的特點(diǎn)及經(jīng)典臨床研究進(jìn)行總結(jié)和綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 EGFR-TKI藥物

EGFR位于7號(hào)染色體短臂傷上的EGFR基因，屬于人類表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）/ErbB家族，是一種具有TK活性的Ⅰ型跨膜生長(zhǎng)因子受體[6]，能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡和增殖，EGFR基因突變發(fā)生在TK前的4個(gè)外顯子上，是NSCLC最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，尤其是不吸煙的肺腺癌患者中突變率最高[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)研究[8]發(fā)現(xiàn)，我國(guó)晚期肺腺癌患者中EGFR敏感突變率高達(dá)48.0%，總體突變率高達(dá)50.2%，遠(yuǎn)高于西方NSCLC患者的平均水平。EGFR-TKI藥物通過(guò)阻斷EGFR基因的磷酸化，引起腫瘤細(xì)胞凋亡。EGFR-TKI的研究進(jìn)展迅速，已用于臨床的第一、二、三代ECFR-TKI藥物均已在我國(guó)批準(zhǔn)上市，第四代EGFR-TKI也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

1.1 第一代可逆性TKI藥物 第一代可逆性TKI藥物均是小分子喹唑啉類化合物，包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和我國(guó)擁有獨(dú)立產(chǎn)權(quán)的?？颂婺幔▌P美納），此類藥物通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)EGFR激酶的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其下游信號(hào)通路，發(fā)揮抑制作用。

1.1.1 吉非替尼 吉非替尼是阿斯利康研發(fā)的首個(gè)EGFR酪氨酸激酶選擇性抑制劑，IPASS研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼作為一線藥物治療具有EGFR基因突變的肺癌患者，療效顯著，無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）超過(guò)化療組7～13 個(gè)月[9]。這一結(jié)論被此后一系列臨床研究（見(jiàn)表1）證實(shí)，標(biāo)志著以化療為主的肺癌保守治療平臺(tái)期的結(jié)束和精準(zhǔn)醫(yī)療的興起，吉非替尼原由阿斯利康公司研制，商品名為易瑞沙，國(guó)內(nèi)仿制藥的商品名為易瑞可，最早進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保一線使用目錄。

1.1.2 厄洛替尼 厄洛替尼由基因泰克和安斯泰共同研發(fā)，多項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼治療NSCLC患者的中位PFS和客觀緩解率（objective response rate，ORR）均明顯優(yōu)于化療組，見(jiàn)表1。厄洛替尼也已進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保一線目錄，并于2016年3月28日結(jié)束中國(guó)專利保護(hù)期，國(guó)內(nèi)該藥仿制藥的專利申請(qǐng)已獲臨床審批。吉非替尼和厄洛替尼的不良反應(yīng)以皮疹、胃腸功能紊亂和肝功異常為主，發(fā)生率較低，且多可耐受。

表1 吉非替尼、厄洛替尼臨床隨機(jī)研究

1.1.3 ?？颂婺??？颂婺嵊韶愡_(dá)藥業(yè)研發(fā)，商品名為凱美納，為我國(guó)具有完全自主產(chǎn)權(quán)的第一代可逆性EGFR-TKI 靶向藥物，2010 年的ICOGEN 隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證實(shí)，?？颂婺嵩冖驜和Ⅳ期NSCLC患者中具有與吉非替尼相似的療效，且擁有更高的耐受性和安全性，且后期的Ⅳ期試驗(yàn)也得到驗(yàn)證[16]。2016的CONVINCEⅢ期開(kāi)放隨機(jī)試驗(yàn)中，?？颂婺嶂委煝驜和Ⅳ期EGFR基因突變的NSCLC患者中位PFS優(yōu)于采用順鉑+培美曲塞化療及培美曲塞維持化療的患者（11.2個(gè)月vs.7.9個(gè)月），且安全性和耐受性具有明顯優(yōu)勢(shì)，與吉非替尼、厄洛替尼一致，而中位OS無(wú)明顯差異[17]。目前，埃克替尼也已進(jìn)入醫(yī)保，且價(jià)格明顯下降。

CTONG0901 臨床研究發(fā)現(xiàn)第一代3 種藥物的整體療效并無(wú)明顯差異[18]。第一代可逆性TKI藥物治療初期療效顯著，但是絕大多數(shù)NSCLC患者在靶向治療11個(gè)月后出現(xiàn)病情進(jìn)展，腫瘤表現(xiàn)出較強(qiáng)的耐藥性，中位總生存期（overall survival，OS）和化療相比優(yōu)勢(shì)并不明顯。

1.2 第二代不可逆性TKI 藥物 第二代不可逆性TKI藥物的代表藥物是阿法替尼、達(dá)克替尼，二代藥物分子結(jié)構(gòu)類似吉非替尼和厄洛替尼，增加了1條可與EGFR的位點(diǎn)C797共價(jià)結(jié)合的側(cè)鏈，對(duì)EGFR-TK產(chǎn)生不可逆的抑制作用，能同時(shí)對(duì)EGFR 受體和HER-2受體具有抑制作用。

1.2.1 阿法替尼 阿法替尼由勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，2017年2月21日在我國(guó)上市，商品名為吉泰瑞。LUX-lung3和LUX-lung6隨機(jī)臨床研究證實(shí)，阿法替尼和傳統(tǒng)化療在EGFR突變的肺腺癌患者一線治療中，中位OS接近，但中位PFS和ORR明顯改善（見(jiàn)表2）。在LUX-lung6最新亞組分析中EGFR19del突變患者阿法替尼組中位OS 優(yōu)于化療組（31.6 個(gè)月vs.16.3個(gè)月），而L858R突變患者兩者無(wú)明顯差異[19]。

表2 LUX-lung3和LUX-lung6臨床隨機(jī)研究

LUX-lung7 隨機(jī)ⅡB 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，EGFR（19del、L858R）突變的NSCLC 患者應(yīng)用阿法替尼治療的中位PFS 高于吉非替尼，但治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）、ORR優(yōu)勢(shì)并不顯著，患者OS 提高3.4 個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.86，P=0.258），同時(shí)阿法替尼的不良反應(yīng)多于一代吉非替尼，部分患者出現(xiàn)難以耐受的皮疹、腹瀉而被迫停藥，見(jiàn)表3。阿法替尼在臨床治療中表現(xiàn)的療效和安全性欠佳，但是對(duì)于EGFR非經(jīng)典位點(diǎn)（如p.G719S、p.L861Q）突變的患者一代、三代EGFR-TKI藥物治療效果欠佳，而阿法替尼療效顯著[23]，因此，阿法替尼仍是治療非經(jīng)典突變NSCLC的最佳藥物。

表3 LUX-lung7臨床隨機(jī)研究

1.2.2 達(dá)克替尼 第2 種第二代不可逆EGFR-TKI藥物是達(dá)克替尼，由美國(guó)輝瑞公司研發(fā)，主要適用于具有EGFR 19 外顯子和21 外顯子突變的晚期NSCLC患者，ARCHER1050Ⅲ期頭對(duì)頭臨床研究認(rèn)為，達(dá)克替尼作為EGFR 敏感突變患者的一線治療藥物，中位PFS和中位OS均高于吉非替尼，見(jiàn)表4。達(dá)克替尼是第一個(gè)能顯著改善OS的EGFR-TKI，但達(dá)克替尼具有毒性較大、不良反應(yīng)多、易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用。

表4 ARCHER1050臨床隨機(jī)研究

1.3 第三代不可逆高效選擇性EGFR-TKI 第一、二代EGFR-TKI治療晚期肺癌初期療效顯著，大多數(shù)患者在連續(xù)6～13個(gè)月后出現(xiàn)“繼發(fā)性耐藥”現(xiàn)象，腫瘤再次進(jìn)展。40%～55%耐藥患者存在20 外顯子T790M 基因突變[28]，T790M 突變使EGFR 激酶對(duì)ATP親和力增強(qiáng)，對(duì)EGFR-TKI結(jié)合率降低，從而影響了EGFR-TKI藥物活性。阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可抑制T790M突變，但受?chē)?yán)重不良反應(yīng)和劑量不足的限制，不能根本解決耐藥問(wèn)題。第三代EGFRTKI藥物是針對(duì)T790M突變患者研發(fā)的EGFR激酶抑制劑，可與EGFR、T790M、L858R和19外顯子缺失突變體不可逆結(jié)合，其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也有抑制腫瘤的作用[29]。

1.3.1 奧希替尼 第三代EGFR-TKI代表藥物是奧希替尼，由阿斯利康公司研發(fā)，商品名為泰瑞沙。AURA2臨床研究結(jié)果在2015年世界肺癌大會(huì)公布，研究結(jié)果令人振奮，經(jīng)EGFR-TKI藥物治療后的耐藥晚期NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼的ORR達(dá)70.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[30]。AURA3Ⅲ期隨機(jī)臨床研究[31]在（已接受EGFR-TKI治療）T970M突變耐藥的NSCLC 患者中應(yīng)用奧希替尼和傳統(tǒng)化療，發(fā)現(xiàn)兩組中位PFS（10.1 個(gè)月vs.4.4 個(gè)月）、ORR（70.0%vs.31.3%）差異顯著，因奧希替尼有比其他藥物更高的血腦屏障透過(guò)率，對(duì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，中位PFS明顯高于化療組（8.5個(gè)月vs.4.2個(gè)月），且?jiàn)W西替尼具有較高的安全性，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于化療組（5.7%vs.32.9%）。FLAURAⅢ期研究顯示，一線應(yīng)用奧希替尼和吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR 敏感的NSCLCS 患者，ORR 相似，中位FPS和不良反應(yīng)發(fā)生率均有顯著優(yōu)勢(shì)，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%[32]，見(jiàn)表5。

表5 FLAURAⅢ期研究

NSCLC晚期患者有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移率，對(duì)伴有CNS轉(zhuǎn)移的患者，第一、二代EGFR-TKI不易透過(guò)血腦屏障，療效欠佳，奧西替尼有比其他藥物更高的血腦屏障透過(guò)率，臨床療效優(yōu)勢(shì)明顯。AURA3亞組研究發(fā)現(xiàn)，在CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者中奧西替尼與傳統(tǒng)化療方案比較，奧西替尼的中位持續(xù)緩解時(shí)間（median duration of response，DOR）為（8.9個(gè)月vs.5.7個(gè)月）、中位PFS（11.7 個(gè)月vs.5.6 個(gè)月）、ORR（70.0%vs.31.3%）、疾病 控 制 率（disease control rate，DCR）（92.8%vs.63.0%）均有顯著優(yōu)勢(shì)[33]。最新FLAURA 的CNS 轉(zhuǎn)移亞組研究分析，奧西替尼和第一代EGFR-TKI 比較，中位PFS（未達(dá)到vs.13.9個(gè)月）、ORR（65.9%vs.43.3%）也具有明顯優(yōu)勢(shì)[34]。上述兩個(gè)研究正式確立了奧希替尼在T90M 陽(yáng)性NSCLC 患者治療中的主導(dǎo)地位。一代EGFR-TKI 吉非替尼、厄洛替尼作為EGFR 突變的NSCLC 患者一線首選藥物的地位受到挑戰(zhàn)，最新NCCN已將第三代奧西替尼列為此類患者的首選藥物。

艾維替尼是我國(guó)原創(chuàng)的首個(gè)第三代ECFR-TKI藥物，主要用于EGFR T790M 突變的NSCLC 患者。Ⅰ、Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，艾維替尼使用推薦劑量（300 mg 每天2次）緩解率52.2%，DCR為88.0%，不良反應(yīng)較小，表現(xiàn)接近奧西替尼[35]，但是艾維替尼的血腦屏障透過(guò)率低于奧西替尼，對(duì)CNS轉(zhuǎn)移患者的療效尚未獲得研究證實(shí)。目前該藥已進(jìn)入食藥監(jiān)總局快速審批程序。

1.3.2 艾氟替尼 艾氟替尼也是我國(guó)研發(fā)的第三代ECFR-TKI 藥物，Ⅰ期臨床研究中12 例患者使用20 mg 艾氟替尼，7例病灶體積縮?。?0%，4例病灶無(wú)進(jìn)展，DCR達(dá)91%，劑量遞增至160 mg，未發(fā)現(xiàn)高血糖、心臟毒性和眼毒性等劑量限制性毒性（doselimiting toxicity，DLT），患者具有良好的耐受性[23]。最新研究結(jié)果顯示，96例患者僅4例出現(xiàn)病情進(jìn)展，艾氟替尼的DCR 達(dá)到95%，并對(duì)CNS 患者也具有顯著療效，17例患者中2例病灶完全消失，7例明顯縮小，8 例穩(wěn)定，無(wú)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，所有顱內(nèi)病灶平均縮小42%，ORR 53%，均優(yōu)于奧西替尼[36]。艾氟替尼的AST2818 臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，我國(guó)T790M突變的NSCLC患者能很快用上國(guó)產(chǎn)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的“抗癌神藥”。

1.4 第四代ECFR-TKI藥物 目前，EAI045已開(kāi)始臨床試驗(yàn)，第三代ECFR-TKI出現(xiàn)耐藥的主要原因是EGFR 的酪氨酸激酶C797S 基因突變，EAI045 可特異性抑制多種EGFR 基因突變體（T790M、L858R、L858R/T790M）[37]。

2 我國(guó)ECFR-TKI藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

我國(guó)NSCLC患者中EGFR基因突變的比例遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，更能從EGFR-TKI藥物中獲益。目前第一、二、三代藥物均有臨床供應(yīng)，第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷偷诙幬锇⒎ㄌ婺嵋阎苯蛹{入醫(yī)保一線使用目錄，第三代藥物奧西替尼需在第一、二代耐藥并出現(xiàn)T790M突變后進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍。盡管第三代藥物奧希替尼療效優(yōu)于第一、二代EGFR-TKI，但由于經(jīng)濟(jì)原因，對(duì)于有EGFR 突變的NSCLC患者，尤其是Ⅲ期術(shù)后患者，臨床多推薦第一代EGFR-TKI 藥物；對(duì)于伴有T970M 原發(fā)突變或CNS 轉(zhuǎn)移的EGFR 突變NSCLC 患者，使用第一代EGFR-TKI效果欠佳，建議使用第三代EGFR-TKI作為一線治療。

3 基因檢測(cè)對(duì)EGFR-TKI治療具有重要的指導(dǎo)作用

建立在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念基礎(chǔ)上的靶向治療藥物取得良好療效的同時(shí)，對(duì)患者提出了更高的要求，第一、二代靶向治療藥物適用于EGFR19外顯子和EGFR21外顯子突變的NSCLC患者，第三代靶向治療藥物適用于T790M突變耐藥的患者[38]。EGFR野生型NSCLC 患者使用第一代EGFR-TKI 有效率＜10%，不僅造成患者經(jīng)濟(jì)損失，增加靶向藥物可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，從而延誤化療、放療等治療時(shí)機(jī)?；驒z測(cè)可給醫(yī)師提供更多精準(zhǔn)選擇靶向藥物的依據(jù)，使EGFR突變型NSCLC 患者及時(shí)獲得準(zhǔn)確的個(gè)體化治療。2013年中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟形成的專家共識(shí)認(rèn)為，患者EGFR基因突變是EGFR-TKI藥物的使用指證，無(wú)EGFR基因突變的患者不推薦使用，而應(yīng)檢測(cè)間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和圓形精細(xì)胞卵胞質(zhì)內(nèi)顯微注射（round spermatid injection，ROSI）融合基因，選擇其他靶向藥物治療[39]。所有晚期NSCLC患者均應(yīng)檢測(cè)EGFR基因，對(duì)EGFR基因突變的患者，EGFR-TKI藥物可作為一線藥物。IPASS臨床試驗(yàn)和TORCHⅢ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，不應(yīng)將EGFR-TKI藥物作為一線藥物應(yīng)用于EGFR野生型NSCLC患者[40]。我國(guó)2012至2013年NSCLC患者基因檢測(cè)率僅為30%，2015年為35%～40%，即使發(fā)達(dá)城市大醫(yī)院也＜70%[41]。造成這一現(xiàn)象的主要原因有以下4點(diǎn)：①臨床醫(yī)師未能充分認(rèn)識(shí)到基因檢測(cè)的重要性；②患者及家屬不理解基因檢查的目的和意義；③經(jīng)濟(jì)原因；④大部分醫(yī)院檢驗(yàn)科未開(kāi)展基因檢測(cè)業(yè)務(wù)。隨著靶向藥物在臨床的普及，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師已認(rèn)識(shí)到NSCLC患者進(jìn)行基因檢測(cè)的重要性，并向患者及家屬宣教，但由于未能納入醫(yī)保，昂貴的檢測(cè)費(fèi)用仍使經(jīng)濟(jì)條件差的患者及家屬望而卻步。目前，我國(guó)絕大多數(shù)中小型醫(yī)院未能開(kāi)展基因檢測(cè)業(yè)務(wù)，需將標(biāo)本送至省會(huì)城市，甚至北京、上海等大醫(yī)院和生物研究所，程序繁瑣，費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，均阻礙了基因檢測(cè)的普及。

4 靶向治療耐藥后的應(yīng)對(duì)策略

傳統(tǒng)化療一般在治療5～6個(gè)月后出現(xiàn)耐藥，靶向治療多數(shù)在治療6～13個(gè)月出現(xiàn)耐藥。出現(xiàn)耐藥的NSCLC患者第二次活檢非常重要，T790M突變是推薦使用第三代EGFR-TKI（奧西替尼）的強(qiáng)烈指征[40]。部分患者無(wú)法第二次活檢或因主觀原因不接受二次活檢，臨床醫(yī)師只能根據(jù)患者具體情況制定治療方案，如果腫瘤進(jìn)展迅速，需及時(shí)停止靶向治療，改用化療、放療，仍可延長(zhǎng)患者生命周期；對(duì)于腦、骨、腎上腺等單病灶進(jìn)展迅速，其他病癥控制良好的患者，可在繼續(xù)靶向治療的同時(shí)，采用放療或手術(shù)治療；對(duì)于腫瘤進(jìn)展非常緩慢患者，應(yīng)繼續(xù)靶向治療[42-46]。

EGFR-TKI藥物安全、有效、便捷，被NSCLC患者所接受，但其存在耐藥性和不良反應(yīng)等問(wèn)題。隨著基因檢測(cè)、腫瘤免疫的深入研究，耐藥靶點(diǎn)的二代、三代，甚至四代靶向治療藥物不斷應(yīng)用于臨床，可改善患者生命質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期，相信將來(lái)能跨越5 年甚至更長(zhǎng)的生存期，肺癌有望成為可被藥物治療的慢性疾病。