PRSS3基因突變相關胰腺炎并糖尿病患者1例報告并文獻復習

肖敏 遲靜薇 車奎 呂文山 祁夢夢 張文潔 王顏剛

(青島大學附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌科； 2 甲狀腺實驗室)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰酶激活引起胰腺組織自身消化，甚至可能導致死亡的炎癥性疾病[1]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以慢性高糖血癥為特征的代謝異常性疾病，其與胰島素分泌功能相對或絕對受損有關，可伴不同程度的胰島素抵抗[2]。AP與DM關系密切，DAS等[3]的薈萃分析顯示，AP首次發(fā)作1年內(nèi)，DM患者發(fā)病率高達15%。TU等[4]也報道，有AP病史患者的DM患病率可達30.1%。同樣，DM患者發(fā)生AP的概率也顯著升高[5-6]?，F(xiàn)報道1例AP合并DM病例，結(jié)合其基因檢測結(jié)果，探討AP與DM之間的關系，為此類疾病的早期防治提供指導。

1 臨床資料

患者，女，36歲，因“惡心嘔吐伴腹痛1 d”于2017年3月3日就診于我院。入院體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏99 min-1，呼吸22 min-1，血壓120/85 mmHg，身高168.0 cm，體質(zhì)量80.5 kg，BMI 28.52 kg/m2，腹平軟，臍上有壓痛但無反跳痛，墨菲氏征陰性，余體格檢查無異常。輔助檢查：血淀粉酶1 372 U/L，血脂肪酶929 U/L，尿淀粉酶1 650 U/L，隨機血糖23.83 mmol/L，尿酮體，糖化血紅蛋白(HbA1c)10.4%，三酰甘油4.54 mmol/L，尿葡萄糖；腹部增強CT檢查顯示胰腺頭頸部邊緣略毛糙，周圍見多發(fā)液體影。根據(jù)患者的臨床癥狀、體格檢查以及輔助檢查等結(jié)果，診斷為AP、DM以及糖尿病酮癥酸中毒?；颊哂枰越嬍?，給予蘭索拉唑30 mg溶于100 mL生理鹽水中每日2次靜脈滴注；奧曲肽0.3 mg溶于60 mL生理鹽水中5 mL/h持續(xù)靜脈泵入；胰島素8 U溶于500 mL葡萄糖氯化鈉注射液當中每日1次靜脈滴注；腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑41 g溶于300 mL溫水中經(jīng)鼻腸管注入。治療1周后患者癥狀緩解，無腹痛，血尿淀粉酶、空腹及餐后血糖降至正常范圍。

2018年1月患者出現(xiàn)血糖控制欠佳的情況，空腹血糖波動在9～10 mmol/L，餐后血糖約13～15 mmol/L。于我院內(nèi)分泌科就診后進行C肽釋放試驗檢查，結(jié)果示空腹C肽2.58 μg/L，口服標準75 g葡萄糖30、60、120、180 min后C肽值依次為2.06、2.50、3.76、3.45 μg/L；胰島素釋放試驗測定空腹胰島素15.56 mU/L，口服標準75 g葡萄糖30、60、120、180 min后胰島素值依次為9.13、16.03、20.77、16.06 mU/L。上述兩個檢查結(jié)果提示患者胰島儲備功能不足，且存在胰島素分泌高峰延遲。給予地特胰島素16 U，睡前皮下注射；吡格列酮片30 mg，每日1次；鹽酸二甲雙胍片0.5 g，每日3次；非諾貝特膠囊0.2 g，每日1次治療。用藥1周后患者空腹及餐后血糖降至理想范圍。2018年11月患者血糖再次超出正常范圍，隨機血糖13.7 mmol/L，HbA1c 9.9%，將鹽酸二甲雙胍片調(diào)整為西格列汀二甲雙胍片0.5 g，每日2次，余治療同前。調(diào)藥2周后患者空腹及餐后血糖波動在正常范圍，控制平穩(wěn)，且AP未再復發(fā)。

為明確患者是否有AP及DM相關致病基因，于2019年3月5日對患者采全血進行全外顯子測序，結(jié)果提示PRSS3基因突變，發(fā)現(xiàn)PRSS3基因第3個外顯子編碼區(qū)284和285位存在堿基缺失的雜合突變(c.284_285delAC)，該突變位點既往未見相關文獻報道。于同日取患者母親血樣，行全外顯子測序，結(jié)果證實其母存在與患者相同變異體和基因突變。為明確患者突變來源及其家系特征，經(jīng)家系成員同意，收集患者家系臨床資料，構(gòu)建家系圖(圖1)。家系成員資料顯示，患者表姨曾患AP，其父母及外祖父母均患DM，其曾外祖母以及外祖母之妹則患有胰腺癌。

：正常男性，：正常女性，：未知，糖尿病女性，：糖尿病男性，：胰腺癌女性，：胰腺炎女性，：胰腺炎合并糖尿病，：先證者。Ⅱ4、Ⅱ5為雙胞胎。圖1 患者家系圖Fig.1 Pedigree of the patient

基因檢測后患者治療方案不變。后期隨訪過程中，囑患者注意飲食管理及適當運動?，F(xiàn)患者空腹、餐后血糖及HbA1c控制在理想范圍，AP未再復發(fā)，并保持定期隨訪。

2 討 論

本研究患者以“惡心嘔吐伴腹痛1 d”為首發(fā)癥狀，完善相關檢查，考慮為AP合并DM。臨床上AP和DM關系密切。有文獻報道，胰腺炎發(fā)作后，患者罹患DM風險可達無胰腺炎病史者的2倍，其中80%的DM是由AP引起的[7]。WYNNE等[8]研究顯示，在AP發(fā)作時，胰高血糖素、胰多肽、脂肪因子等激素會受到影響，使患者發(fā)生高糖血癥的風險增加。胰腺疾病與糖代謝關系密切，由胰腺外分泌功能障礙導致的DM稱為胰源性DM或者3c型DM(T3cDM)[8-10]，該疾病患者占歐美人群DM的5%～10%[11-12]。該類疾病雖由不同胰腺外分泌疾病引發(fā)，但根本病理生理過程為胰腺內(nèi)分泌功能障礙，終至糖代謝異常[13]。臨床上，也有許多患者確診DM后，長期血糖控制不佳，尤其合并血脂代謝異常時，繼發(fā)AP[6]。此外，關于一些新型降糖藥物引發(fā)血清脂肪酶和淀粉酶升高，進而增加AP患病風險的報道也日益增多[14-15]。

為明確本研究患者AP及DM的發(fā)病原因，我們對其進行了全外顯子測序檢查。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)已知的2型DM(T2DM)易感基因，但是發(fā)現(xiàn)該患者的PRSS3基因存在c.284_285delAC的雜合突變。MASAMUNE等[16]對261例AP患者和269例健康對照人群的研究發(fā)現(xiàn)，AP患者PRSS3基因突變頻率顯著高于對照人群，而且AP患者中復發(fā)率高達33%，其中27.6%的AP復發(fā)者含PRSS3突變，提示PRSS3基因突變與AP密切關聯(lián)。基礎研究顯示，蛋白酶激活受體(PAR)在組織中介導著炎癥過程[17]，而PRSS3編碼的產(chǎn)物可以切割和激活PAR，引起PAR依賴性的炎性反應[17]。本研究病例中的PRSS3突變對AP的影響尚不清楚，根據(jù)上述研究結(jié)果我們考慮患者的PRSS3突變可能引起胰腺的炎性反應，從而導致胰腺損傷。而既往也有研究表明，PRSS3編碼產(chǎn)物在體內(nèi)激活后可能會減弱胰蛋白酶抑制劑對胰腺的保護作用，從而導致胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展[18]。胰腺損傷則進一步導致胰腺及其他內(nèi)分泌細胞的破壞以及腸-胰島軸紊亂，繼而出現(xiàn)各種激素(如胰島素、胰多肽、腸促胰島素多肽等)分泌紊亂，最終表現(xiàn)出血糖異常[12,19]。故結(jié)合臨床表現(xiàn)以及基因診斷結(jié)果，本例患者不排除T3cDM可能。

根據(jù)C肽釋放試驗，本例患者胰島功能儲備不足，但有基礎胰島素分泌，也有胰島素分泌高峰延遲現(xiàn)象，且患者父母及外祖父母均患T2DM，患者自身也存在肥胖、血脂代謝異常等T2DM相關危險因素[20]，尤其首診時HbA1c為10.4%，因此T2DM的診斷也不能除外。

根據(jù)患者的家系資料，患者的母親與患者同為PRSS3基因c.284_285delAC的雜合突變，然而其臨床表型卻不同，其母親僅患T2DM，無AP病史。由此提示，PRSS3基因c.284_285delAC突變攜帶者臨床表型具有異質(zhì)性，患者是否罹患AP，可能受多方因素影響，c.284_285delAC突變可能僅為患者患AP的危險因素，但非必要條件。除膽道結(jié)石、酒精和高脂血癥是公認導致AP的三大常見原因以外[21]，酒精、高脂血癥及肥胖也使AP后患DM的風險增加[22-24]。本例患者超重，存在高脂血癥，但其母親為標準體質(zhì)量，且無血脂代謝異常，這可能是患者區(qū)別于其母臨床表型的原因。遺憾的是，患者家系中其他成員不愿采集血標本進行基因測序，故而無法判斷其他成員基因突變情況。

此外，患者表姨也曾患AP，其是否與PRSS3基因c.284_285delAC突變相關，值得探討。也有文獻報道，PRSS3基因產(chǎn)物與胰腺癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關[25]，本家系中患者曾外祖母及外祖母同卵雙生的胞妹有胰腺癌的病史，是否也與該基因有關，亦值得研究。

綜上，本文通過1例AP并DM患者，發(fā)現(xiàn)了一個與AP和(或)DM相關的全新基因突變，進一步豐富了AP并DM患者基因突變數(shù)據(jù)庫，有助于提高臨床醫(yī)師對該病的認識，以避免此類疾病的漏診或誤診，有助于早期確診并對患者進行規(guī)范化治療。DM與AP之間關系密切，遇AP合并DM患者時，應積極完善基因測序，明確是否有AP或DM易感基因，強化患者生活方式干預,提高治療依從性，進而改善其預后。

利益沖突聲明：所有作者、資助者及作者單位之間不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors, funders and authors unit disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL26753)。所有試驗過程均遵照《人體醫(yī)學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26753), and all experimental protocols were carried out by following The Ethical Guidelines for Human Medical Research. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻：肖敏、遲靜薇、車奎、張文潔、王顏剛參與了研究設計；肖敏、呂文山、祁夢夢參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byXIAOMin,CHIJingwei,CHEKui,ZHANGWenjie, andWANGYangang. The ma-nuscript was drafted and revised byXIAOMin,LYUWenshan, andQIMengmeng. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.