潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IGF-1與IGFBP-3表達(dá)水平的變化及意義

孫學(xué)美 薛會(huì)光 單體棟 路艷艷 韓越 趙建建 劉福國(guó)

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266071； 2 壽光市上口中心衛(wèi)生院； 3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，雖然目前學(xué)界尚未對(duì)UC的病因形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，但普遍認(rèn)為是多種因素作用導(dǎo)致的，包括遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素等。多數(shù)UC患者的病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，活動(dòng)期可有黏液膿血便、腹痛、腹瀉等癥狀，該病多發(fā)于20～30歲的人群[1]。UC屬于終身復(fù)發(fā)性疾病，早期的針對(duì)性治療至關(guān)重要，因此快速、準(zhǔn)確的臨床診斷是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前臨床中主要通過(guò)結(jié)腸鏡等檢查對(duì)患者的腸道病變情況進(jìn)行評(píng)估，但內(nèi)鏡檢查屬于侵入性操作，部分患者在檢查過(guò)程中耐受性較差，難以堅(jiān)持完成檢查操作[2]。因此，如何在無(wú)創(chuàng)、無(wú)侵入性的情況下對(duì)UC進(jìn)行有效診斷，已成為消化內(nèi)科臨床面臨的重點(diǎn)課題之一[3]。本研究旨在探討血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)在UC中表達(dá)水平的變化及臨床意義?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將我院2020年3月—2021年3月收治的60例UC患者設(shè)為研究組，另選取同期健康體檢者60例為對(duì)照組。研究組男28例，女32例；年齡20～47歲，平均(31.14±5.03)歲。根據(jù)研究組患者的Mayo評(píng)分分為緩解期26例，活動(dòng)期34例；對(duì)照組中男29例，女31例；年齡20～45歲，平均(30.88±4.76)歲。兩組基本資料比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)結(jié)腸鏡等檢查確診為UC；②自愿參與研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；②合并免疫系統(tǒng)疾??；③合并其他慢性炎癥或惡性腫瘤。

1.2 檢測(cè)方法

采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，室溫血液自然凝固10～20 min后，以3 000 r/min離心20 min，收集上清液待測(cè)。IGF-1、IGFBP-3均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，儀器為日本島津CL-7200全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 觀察指標(biāo)

比較研究組與對(duì)照組、緩解期與活動(dòng)期患者血清中IGF-1、IGFBP-3的表達(dá)水平，并計(jì)算IGF-1/IGFBP-3比值。

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對(duì)照組患者血清中IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值比較

研究組患者血清中IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值均顯著低于對(duì)照組患者(t=18.528、10.578，P<0.05)；兩組患者血清中IGFBP-3表達(dá)水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及IGF1/IGFBP-3比值比較Tab.1 Comparison of IGF-1, IGFBP-3 level and IGF-1/IGFBP-3 ratio between patients with ulcerative colitis and control subjects

2.2 緩解期和活動(dòng)期患者血清中IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值比較

緩解期UC患者血清中IGF-1的表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值均顯著高于活動(dòng)期UC患者(t=4.221、2.738，P<0.05)；緩解期UC患者與活動(dòng)期UC患者IGFBP-3表達(dá)水平比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 緩解期和活動(dòng)期患者血清中IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值比較Tab.2 Comparison of IGF-1, IGFBP-3 level and IGF-1/IGFBP-3 ratio between patients in remission phase and those in active phase

3 討 論

UC是臨床中發(fā)生率較高的腸道慢性疾病，多數(shù)患者病程較長(zhǎng)，且反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)臨床癥狀主要為腹瀉、黏液血便、腹痛等。UC屬于終身復(fù)發(fā)性疾病，因此早期診斷及治療對(duì)患者預(yù)后具有重要的意義。對(duì)于UC的發(fā)病機(jī)制，目前醫(yī)學(xué)界存在多種觀點(diǎn)，但普遍認(rèn)為與遺傳、腸道微生態(tài)、免疫因素等方面有關(guān)[4]。UC最直接的臨床癥狀是腸黏膜的局部病理改變和全身的炎癥反應(yīng)。目前臨床診斷UC的方法較多，例如結(jié)腸鏡、鋇劑灌腸、活檢組織學(xué)檢查、手術(shù)病理檢查等，其中結(jié)腸鏡檢查是目前臨床診斷UC的主要方式，但該方法屬于侵入性檢查，且在疾病活動(dòng)期進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查會(huì)使出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生概率升高，部分患者因不能耐受而無(wú)法進(jìn)行檢查。因此，如何通過(guò)無(wú)創(chuàng)、安全的方法對(duì)UC患者進(jìn)行診斷，是臨床面臨的重要課題之一。

IGF是一種蛋白多肽，在機(jī)體多種組織細(xì)胞中均可檢測(cè)到，根據(jù)其類型可分為IGF-1和IGF-2。肝細(xì)胞是分泌IGF-1的主要組織，腸道固有層間質(zhì)細(xì)胞中也含有少量的IGF-1[5]。正常狀態(tài)下IGF-1能夠?qū)ι掀ぜ?xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)起到一定的促進(jìn)作用，還能夠使間質(zhì)細(xì)胞形成細(xì)胞外基質(zhì)。在正常機(jī)體中，IGF-1是持續(xù)性修復(fù)上皮細(xì)胞的重要物質(zhì)，而一旦發(fā)生UC，機(jī)體會(huì)處于高炎癥狀態(tài)，此時(shí)IGF-1分泌明顯減少，上皮細(xì)胞損傷無(wú)法得到及時(shí)修復(fù)[6]。有研究顯示，血清中IL-6、TNF-α等炎癥因子水平與IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)[7]，而且IGF-1與多種組織的纖維化密切相關(guān)，可促進(jìn)纖維細(xì)胞的有絲分裂增殖以及膠原合成[8]。已經(jīng)證實(shí)在肺纖維化過(guò)程中，IGF-1發(fā)揮了重要的作用，導(dǎo)致IGF-1 mRNA的表達(dá)水平明顯升高[9]。UC患者因?yàn)檠装Y的刺激，會(huì)激活黏膜內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有纖維原性表型的細(xì)胞，纖維原性表型細(xì)胞持續(xù)性增殖，從而引發(fā)腸道纖維化[10]。而在此過(guò)程中IGF-1起到了重要作用，是促進(jìn)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖的主要因素，與UC的發(fā)病密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，IGF-1在UC患者血液中呈現(xiàn)低表達(dá)。可能與以下幾方面原因有關(guān)：①隨著血清IGF/IGFBP復(fù)合體的解離，游離型IGF-1釋放進(jìn)血液中的量增加，促進(jìn)IGF-1與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-R)的結(jié)合，同時(shí)隨著外周血中游離IGF-1水平的上升，一定程度上抑制了肝臟合成IGF-1的功能，使血液中IGF-1水平下降[12]；②本研究所檢測(cè)的IGF-1主要存在于IGF/IGFBP復(fù)合體中，因此IGF-1水平的下降可以看作是IGF/IGFBP復(fù)合體的濃度下降，這可能是因IGF-R與IGFBP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合導(dǎo)致的。本研究顯示，IGF-1不僅能夠作為臨床診斷UC的重要指標(biāo)，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)期可能也具有一定的參考價(jià)值，可作為臨床判斷患者預(yù)后的指標(biāo)之一。

IGFBP-3屬于IGFBPs家族，屬于多功能性的蛋白質(zhì)，其活性具有多樣性的特點(diǎn)[13]。近年來(lái)研究顯示，IGFBP-3主要是通過(guò)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡產(chǎn)生的，在多種惡性腫瘤中均具有高表達(dá)的特性[14]。但本研究結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組、緩解期UC與活動(dòng)期UC患者血清中IGFBP-3的表達(dá)水平均較為相近。由此可以看出，在UC患者中，IGFBP-3的水平僅會(huì)發(fā)生小幅度變化，難以作為單獨(dú)診斷UC的特異性指標(biāo)。

綜上所述，IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值可作為臨床診斷UC的重要指標(biāo)，同時(shí)IGF-1/IGFBP-3比值還有利于臨床醫(yī)師判斷患者病情活動(dòng)性，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL26930)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26930), and all experimental protocols were carried out by following The Ethical Guidelines for Human Medical Research. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：孫學(xué)美、劉福國(guó)、薛會(huì)光、路艷艷參與了研究設(shè)計(jì)；孫學(xué)美、劉福國(guó)、單體棟、韓越、趙建建參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed bySUNXuemei,LIUFuguo,XUEHuiguang, andLUYanyan. The manuscript was drafted and revised bySUNXuemei,LIUFuguo,SHANTidong,HANYue, andZHAOJianjian. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.