射頻消融聯(lián)合左心耳封堵一站式治療心房顫動患者的效果及術(shù)后抗栓方案有效性與安全性的評價

李凱楊 王茂敬 李培慧 趙青 紀(jì)陽 蔡尚郎

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 青島 266003)

非瓣膜性心房顫動(房顫)患者卒中發(fā)生率較正常人群約高5.6倍[1]，因此，針對房顫患者的治療，既要控制心率、緩解癥狀，還要預(yù)防卒中發(fā)生。在臨床實(shí)踐中，常有患者存在抗凝治療禁忌證或依從性較差的問題，導(dǎo)致房顫患者抗凝達(dá)標(biāo)率較低。在我國，房顫患者接受抗凝治療的比例不足10%[2]。有研究表明，非瓣膜性房顫患者90%的血栓形成發(fā)生于左心耳[3]。因此，通過隔離左心耳來達(dá)到預(yù)防卒中目標(biāo)的左心耳封堵手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生[4-5]。將射頻消融與左心耳封堵聯(lián)合的一站式手術(shù)也開始應(yīng)用于臨床，但是一站式手術(shù)后空窗期內(nèi)抗栓方案的選擇尚未有統(tǒng)一的共識[6]。本研究旨在探究射頻消融聯(lián)合左心耳封堵一站式手術(shù)治療心房顫動的效果，并比較一站式術(shù)后空窗期內(nèi)服用華法林、利伐沙班、達(dá)比加群酯抗栓的有效性與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2019年6月—2020年10月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院擬接受一站式手術(shù)的房顫患者150例(樣本量是根據(jù)SWAANS等[7]的研究進(jìn)行估算)，其中男84例，女66例；陣發(fā)性房顫71例，持續(xù)性房顫79例。150例患者通過隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，華法林組50例，利伐沙班組50例，達(dá)比加群酯組50例。3組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、房顫類型、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、冠心病構(gòu)成比比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①18歲及以上的陣發(fā)性、持續(xù)性非瓣膜性心房顫動者；②CHA2DS2-VASc評分≥2分者；③HAS-BLED評分≥3分或不愿接受長期抗凝治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有華法林治療禁忌證者；②患有需要長期服用華法林治療的合并癥者；③左心房或左心耳血栓形成者；④主動脈粥樣硬化者；⑤有手術(shù)指征的瓣膜疾病者；⑥術(shù)前30 d內(nèi)出現(xiàn)有臨床意義的出血、卒中或栓塞事件者；⑦術(shù)前90 d內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征者。

1.3 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖了解心臟結(jié)構(gòu)及功能是否存在異常，經(jīng)食管超聲心動圖排除心房及心耳血栓并測量左心耳開口大小及深度，為選擇封堵器提供依據(jù)。術(shù)前服用華法林或新型口服抗凝藥物的患者均在手術(shù)當(dāng)天停用，服用華法林抗凝的患者規(guī)律監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，以避免血栓形成或出血事件的發(fā)生。術(shù)前禁飲食6～8 h。

1.4 射頻消融聯(lián)合左心耳封堵的操作方法

在CARTO三維電生理標(biāo)測系統(tǒng)(美國強(qiáng)生公司)輔助下完成左心房三維重建并指導(dǎo)環(huán)肺靜脈隔離，若術(shù)中房顫未終止則加以線性消融和(或)基質(zhì)改良，并在術(shù)中即刻進(jìn)行肺靜脈雙向隔離驗(yàn)證。達(dá)到肺靜脈雙向隔離后更換Watchman左心耳封堵器引導(dǎo)系統(tǒng)，在X線透視下完成左心耳造影，測量左心耳的深度及開口直徑，據(jù)此選擇合適型號的封堵器。封堵器位置放置合適后，通過造影和經(jīng)食管超聲心動圖評估封堵器的位置及其穩(wěn)定性，若達(dá)到PASS標(biāo)準(zhǔn)則完成釋放。若患者房顫仍未終止則在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下行150 J同步直流電復(fù)律。

1.5 術(shù)后管理

3組患者術(shù)后空窗期內(nèi)分別接受華法林、利伐沙班、達(dá)比加群酯抗栓治療，華法林組患者口服華法林抗凝，起始劑量2.0～3.0 mg/d，并規(guī)律監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；利伐沙班組患者口服利伐沙班20 mg/d，若肌酐清除率在15～45 mmol/min水平，減少劑量至15 mg/d；達(dá)比加群酯組患者口服達(dá)比加群酯150 mg，每日2次，若患者年齡≥80歲或者存在出血高風(fēng)險，減少劑量至110 mg，每日2次。在術(shù)后3個月隨訪經(jīng)食管超聲心動圖，若無器械相關(guān)血栓形成，且滿足封堵器周圍殘余分流<5 mm，則均換用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，術(shù)后6個月再次隨訪經(jīng)食管超聲心動圖，若排除器械相關(guān)血栓形成，且滿足封堵器周圍殘余分流<5 mm，則換用阿司匹林長期口服治療。所有患者在術(shù)后3個月空窗期內(nèi)均口服胺碘酮預(yù)防房顫發(fā)作。

1.6 觀察指標(biāo)及隨訪

分析記錄3組患者手術(shù)時間、左心耳封堵時間、X線曝光時間、術(shù)中選用的封堵器型號、釋放封堵器后壓縮比、回收次數(shù)、術(shù)中即時封堵器周圍殘余分流，分析記錄隨訪圍手術(shù)期全因死亡、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、系統(tǒng)性栓塞、空氣栓塞、心肌梗死、 器械相關(guān)血栓形成、系統(tǒng)性出血、心臟穿孔、心包填塞、不需要處理的心包積液、局部出血、動靜脈瘺等事件。在術(shù)后第3、6個月隨訪心電圖、經(jīng)胸超聲心動圖、經(jīng)食管超聲心動圖，觀察術(shù)后半年內(nèi)的全因死亡、心血管死亡、卒中/TIA、出血事件，通過超聲心動圖隨訪心功能、封堵器周圍殘余分流大小、有無器械相關(guān)血栓形成等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較

所有患者均成功完成環(huán)肺靜脈電隔離及左心耳封堵，3組患者手術(shù)時間、完成左心耳封堵時間、X線曝光時間、封堵器的型號、左心耳開口直徑、壓縮比、嘗試釋放次數(shù)、術(shù)中封堵器回收情況、術(shù)中即時封堵器周圍殘余分流大小比較差異均無顯著意義(P>0.05)。3組患者中不需要處理的心包積液、局部出血、動靜脈瘺的發(fā)生率比較差異均無顯著意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者圍手術(shù)期指標(biāo)比較(n=50)Tab.1 Comparison of perioperative indicators between the three groups (n=50)

2.2 隨訪

3組患者系統(tǒng)性出血的發(fā)生率、局部出血事件的發(fā)生率、3個月時封堵器周圍殘余分流的發(fā)生率及殘余分流大小比較無顯著差異(P>0.05)。術(shù)后6個月隨訪時，所有患者均達(dá)到左心耳完全封閉，無封堵器周圍殘余分流。隨訪過程中，所有患者均未發(fā)生死亡、卒中、TIA、系統(tǒng)性栓塞事件。見表2。

表2 3組患者隨訪各項指標(biāo)比較(n=50)Tab.2 Comparison of follow-up results between the three groups (n=50)

3 討 論

射頻消融是治療心房顫動患者的重要手段[8-9]，但射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)30.5%[10]，這表明接受射頻消融的患者術(shù)后停止抗凝治療存在很高的風(fēng)險。指南指出，存在血栓高風(fēng)險的患者接受射頻消融手術(shù)后仍需進(jìn)行抗凝治療[11-12]。預(yù)防血栓栓塞事件的方式有口服抗凝藥和左心耳封堵兩種，在臨床中口服抗凝藥物的使用常常受到限制[13-15]。研究表明，左心耳封堵對房顫患者卒中的預(yù)防效果及安全性不劣于華法林，中遠(yuǎn)期療效優(yōu)于華法林[16-17]。近年來開展的一站式手術(shù)治療結(jié)合了導(dǎo)管消融術(shù)和左心耳封堵術(shù)，既可以改善患者癥狀，又能降低卒中的發(fā)生率。但是，一站式手術(shù)后抗栓方案尚未有統(tǒng)一的共識。

在目前報道的臨床研究中，各研究所采用的術(shù)后抗栓方案不盡相同。SWAANS等[7]對30例房顫患者行一站式手術(shù)，術(shù)后口服華法林，2個月后換用阿司匹林治療，隨訪中患者未出現(xiàn)栓塞事件，但觀察到3例(10%)出血事件。CALVO等[18]對35例有癥狀的難治性房顫患者行一站式手術(shù)治療，術(shù)后采用阿司匹林聯(lián)合華法林或新型口服抗凝藥治療3個月，后換用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療3個月，后長期應(yīng)用阿司匹林的方案，隨訪中發(fā)現(xiàn)患者缺血性卒中的發(fā)生率為每年2.6%，有1例患者因出血性卒中死亡。ALIPOUR等[19]報道了62例成功接受一站式手術(shù)的房顫患者，采用術(shù)后60 d內(nèi)口服華法林，后換用阿司匹林長期口服的方案，圍手術(shù)期5例(8.1%)患者出現(xiàn)小血腫，隨訪中的實(shí)際年卒中發(fā)生率(1.7%)較基于患者CHADS2評分的預(yù)期年卒中風(fēng)險(6.5%)降低了74%。ROMANOV等[20]對接受一站式手術(shù)治療的39例房顫患者術(shù)后應(yīng)用華法林治療45 d，后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷服用至半年，后長期服用阿司匹林的方案，圍手術(shù)期2例(5%)患者出現(xiàn)腹股溝血腫，45 d時1例(3%)患者出現(xiàn)器械相關(guān)血栓形成。MO等[21]及DU等[22]的研究中，接受一站式手術(shù)的房顫患者在術(shù)后采用華法林或新型口服抗凝藥物治療3個月，雙聯(lián)抗血小板治療3個月，阿司匹林長期服用的方案，在DU等[22]的研究中，術(shù)后6個月內(nèi)2例患者出現(xiàn)器械相關(guān)血栓形成，在MO等[21]的研究中，隨訪未發(fā)現(xiàn)有出血性或缺血性卒中發(fā)生。上述研究采用了不同的術(shù)后抗栓方案，但結(jié)果均表明所采取的方案具有較好的安全性和有效性。本研究在術(shù)后3個月內(nèi)患者口服抗凝藥物，3～6個月口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，以后長期服用阿司匹林，并根據(jù)口服抗凝藥物的不同進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，該方案在安全性方面與其他方案類似[18-19,21-22]；在有效性方面，患者的缺血性事件發(fā)生率較部分研究結(jié)果低[18,20]，這可能與本研究隨訪時間較短有關(guān)。射頻消融聯(lián)合左心耳封堵的一站式手術(shù)最終可使房顫患者停止應(yīng)用抗凝藥物，本研究中患者的CHA2DS2-VASc評分為4.33±1.59，此評分對應(yīng)的患者，若未服用抗凝藥物，其年卒中發(fā)生率>4.0%[23]。本研究中接受一站式手術(shù)的患者在術(shù)后3個月后未再服用抗凝藥，在隨后平均超過9個月的隨訪過程中，無缺血性卒中事件發(fā)生，顯示一站式手術(shù)預(yù)防房顫患者卒中事件是有效的。在圍手術(shù)期，3組患者之間手術(shù)或封堵器相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無顯著性，所有患者均達(dá)到了封堵的標(biāo)準(zhǔn)，在平均(13.33±3.20)個月的隨訪中，3組患者出血事件及卒中事件的發(fā)生率差異無顯著性。

一般認(rèn)為，器械相關(guān)血栓形成主要發(fā)生在封堵器尚未內(nèi)皮化的裸露表面[24]。有研究表明，器械相關(guān)血栓形成與封堵器周圍殘余分流有關(guān)[25]。在本研究中，有46例(30.67%)患者存在術(shù)中即時封堵器周圍殘余分流，均≤3 mm，在術(shù)后3個月隨訪時，這一結(jié)果下降至21例(14%)，且未發(fā)現(xiàn)>3 mm的殘余分流，術(shù)后6個月隨訪時，所有患者左心耳完全封閉，無殘余分流存在。在隨訪中，通過經(jīng)食管超聲心動圖觀察封堵器周圍殘余分流來評價封堵器的內(nèi)皮化，發(fā)現(xiàn)3組患者在術(shù)后3個月時封堵器周圍殘余分流減少，術(shù)后6個月時無封堵器周圍殘余分流存在，均實(shí)現(xiàn)完全內(nèi)皮化，3組患者間差異無顯著性。因此，可以認(rèn)為3種方案對封堵器內(nèi)皮化進(jìn)程的影響差異無顯著性。

本研究為單中心研究，病例數(shù)較少，隨訪時間較短，其結(jié)果存在一定局限性。同時，本研究只探討了口服抗凝藥物3個月+阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷3個月+阿司匹林長期應(yīng)用的方案，在臨床中尚有其他應(yīng)用方案，可在后續(xù)研究中進(jìn)行深入探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(文件號QYFYWZLL25996)，所有研究對象均簽署知情同意書。試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL25996), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of Declaration of Helsinki. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：李凱楊、王茂敬、蔡尚郎參與了研究設(shè)計；李凱楊、李培慧、趙青、紀(jì)陽、蔡尚郎參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byLIKaiyang,WANGMaojing, andCAIShanglang.The manuscript was drafted and revised byLIKaiyang,LIPeihui,ZHAOQing,JIYang, andCAIShanglang. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.