Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者保乳術(shù)后應(yīng)用EC-T序貫化療方案對(duì)心臟損傷的影響

劉明舉，王潮芳，王乾

(保定市第二中心醫(yī)院普外科，河北 保定 072750)

乳腺癌屬于女性常見腫瘤，在全世界的發(fā)病率均高，且與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)[1]。隨著診療及生物學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，在乳腺癌高發(fā)病率基礎(chǔ)上引發(fā)的致死率有了一定控制。目前臨床治療乳腺癌的方法有化療、放療、手術(shù)療法、內(nèi)分泌療法、生物靶向治療等多種手段，其中保乳術(shù)+術(shù)后化、放療標(biāo)準(zhǔn)療法在近些年被廣泛應(yīng)用，明顯延長(zhǎng)了患者的生存期限。蒽環(huán)類聯(lián)合方案與紫杉醇序貫化療法在保乳術(shù)后患者中顯示出了明確的療效，但是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)可知其引發(fā)心血管并發(fā)癥逐漸增多，加之胸部放射療法也不可避免地使心臟受到射線損害，對(duì)患者的生活質(zhì)量更是有著嚴(yán)重影響[2]。本研究通過對(duì)臨床上常用的兩種化療方法聯(lián)合大分割放療進(jìn)行對(duì)比，分析其對(duì)心臟損傷的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月至2021年6月保定市第二中心醫(yī)院院收治的170例乳腺癌保乳術(shù)后患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組各85例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合《NCCN乳腺癌診療指南》[3]對(duì)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且接受保乳手術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理檢查確診疾?。?2)患者既往無化療、放療史；(3)患者放療、化療前心肌功能(ECG、cTNI、BNP、心肌酶)等指標(biāo)正常；(4)患者均為單側(cè)患病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者伴有心臟病史，或者有明顯的放、化療禁忌癥；(2)患者無法耐受治療強(qiáng)度，或者由于其他原因中途放棄治療；(3)患者治療期間疾病復(fù)發(fā)或者發(fā)生轉(zhuǎn)移。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者實(shí)施保乳手術(shù)，腫塊切除或者象限切除，同時(shí)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，后給予化療+放療干預(yù)?；颊咴诮邮芑熐皯?yīng)詳細(xì)評(píng)估其身體、疾病情狀態(tài)，后選擇合適的化療藥物，并根據(jù)化療藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性控制或給予對(duì)癥處理。觀察組接受(EC-T)，即EC序貫輔T助化療方案：靜脈滴注表柔比星(E)(90 mg/m2)及環(huán)磷酰胺(C)(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司)(600 mg/m2)，1次/d，14 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期后序貫給予紫杉醇(T)(北京協(xié)和藥廠)(100 mg/m2)，14 d為1個(gè)周期，連續(xù)4個(gè)周期，共治療8個(gè)周期。對(duì)照組接受TEC方案：術(shù)后給予紫杉醇(T)(75 mg/m2)、表柔比星(E)(90 mg/m2)及環(huán)磷酰胺(C)500 mg/m2，1次/d，21 d為1個(gè)治療周期，共4個(gè)周期。兩組患者在化療結(jié)束后兩周開始輔助放療，均接受大分割放療干預(yù)：協(xié)助患者取仰臥位，用頭膜+體膜固定，利用螺旋CT在患者平靜呼吸狀態(tài)下實(shí)施掃描，掃描的范圍為頸2至乳腺皺襞下3 cm，掃描層厚5 mm，利用Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫左/右側(cè)全乳PTV以及瘤床PTV±左鎖骨上下區(qū)PTV以及可能危及的器官如冠狀動(dòng)脈、肺部、脊髓、心臟等，處方劑量：全乳40.5 Gy/15f，瘤床區(qū)域補(bǔ)量10 Gy/15f；對(duì)于可能危及器官的劑量要求：同側(cè)肺V20<25%，雙肺V<15%；心臟V30<10%。

1.2.2 心臟損傷評(píng)價(jià)及TNM分期標(biāo)準(zhǔn) 化療開始直至放療后6個(gè)月根據(jù)2017年制定的CTCAE5.0版本對(duì)放射性心臟損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[4]。腫瘤TNM分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)乳腺癌TNM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)毒性反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、心律失常、脫發(fā)、肝損傷、心臟毒性反應(yīng)?；煻拘苑磻?yīng)等級(jí)根據(jù)美國癌癥研究所在2009年公布的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[6]。(2)心臟損傷指標(biāo)：放療后6個(gè)月心電圖異常情況(竇性心律過緩、竇性心動(dòng)過速、房性期前收縮、Q-T間期延長(zhǎng)、室性期間收縮、ST-T異常等)；采用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)左心射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)；抽取患者空腹靜脈血后檢測(cè)血清酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(CTNI)、腦鈉肽(BNP)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、E/A(反映心臟的舒張功能)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者毒性反應(yīng)比較

兩組患者白細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的腹瀉、心律失常、心臟毒性反應(yīng)等級(jí)輕于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者毒性反應(yīng)比較

2.2 兩組患者心臟損傷指標(biāo)比較

兩組患者CTNI、AST、LDH、CK、LVEF、E/A、LVFS、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組ECG異常率少于對(duì)照組(P<0.05)，BNP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組的心臟損傷指標(biāo)對(duì)比

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、人們健康意識(shí)的提高及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌疾病的檢出率也隨之增加，臨床一般以乳腺癌改良根治手術(shù)為主要的治療手段。但是美國國立衛(wèi)生研究院提出對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者實(shí)施保乳治療替代乳腺癌改良根治術(shù)，其創(chuàng)傷小，通過輔助放化療干預(yù)可達(dá)到與根治術(shù)相似的生存率，且有良好的美容效果，極大地提高了患者的生存質(zhì)量[7-9]。有研究[10]提出，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高保乳手術(shù)的指征不斷放寬，當(dāng)前適應(yīng)癥為臨床Ⅰ～Ⅱ期早期乳腺癌及Ⅲ期(去除炎性乳腺癌外)患者均可實(shí)施保乳手術(shù)。該項(xiàng)手術(shù)的實(shí)施對(duì)女性外觀體形及生活質(zhì)量有了一定程度的保障，因此受到了越來越多患者及臨床醫(yī)生認(rèn)可。但也有相關(guān)研究[11]提出，部分化療藥物為生物制劑，本身存在著較大的毒副作用，在治療過程中可能出現(xiàn)心動(dòng)過速、低血壓、過敏反應(yīng)性，尤其是對(duì)心臟的影響較大。

本研究結(jié)果顯示，多數(shù)患者存在著不同程度地毒性反應(yīng)，且兩組患者腹瀉、心律失常、心臟毒性反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩組患者均存在心臟毒性反應(yīng)，且觀察組患者毒性反應(yīng)程度低(P<0.05)。原因可能如下：(1)TEC屬于傳統(tǒng)化療方案，EC-T屬于近兩年新型的熱點(diǎn)治療方法，從研究中可以看出對(duì)照組患者的腹瀉率高，發(fā)生的原因可能與紫杉醇累積劑量增加導(dǎo)致腹瀉發(fā)生率增加有關(guān)；(2)EC-T序貫新輔助化療方法能夠?yàn)榛颊哳A(yù)后以及惡性腫瘤化療提供敏感信息，不僅提高了患者的耐受性且降低了臨床分期，為放療提供了保障，也利于毒性反應(yīng)的降低；(3)在研究中使用的三種化療藥物主要的毒性反應(yīng)為胃腸道、骨髓抑制，而且發(fā)現(xiàn)TEC治療方案患者白細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性等毒性反應(yīng)分級(jí)略高于EC-T，原因可能與聯(lián)合用藥相比于序貫用藥的劑量密度大，造成了不良反應(yīng)發(fā)生率增加有關(guān)[12]。治療后心臟功能比較顯示，兩組患者ECG異常率、BNP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ECG是最早用于檢查心臟受損的方法，BNP是由心室肌細(xì)胞合成以及分泌，其指標(biāo)高低與心功能有著密切的關(guān)系?；熕幬飶V泛應(yīng)用于各類浸潤性乳腺癌或者伴有臨床轉(zhuǎn)移全身散在癌細(xì)胞的患者中，是除殘余及轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的常用手段。紫杉醇及蒽環(huán)類化療藥物屬于乳腺癌治療中的有效手段，但是蒽環(huán)類藥物容易引發(fā)心臟毒性反應(yīng)在臨床應(yīng)用中多受到限制；紫杉醇屬于微管蛋白抑制劑，在聯(lián)合化療方案中占有重要的地位，但是據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)可知該藥物也會(huì)心臟毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心肌缺血及心律失常；紫杉醇與微血管相結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致其失活，并將細(xì)胞分裂加以抑制以達(dá)到拮抗腫瘤的作用，但是該藥物具有對(duì)心肌細(xì)胞膜鈣泵抑制作用，繼而引發(fā)鈣積聚而導(dǎo)致心肌損害及心律失常[13-15]。本研究中，兩組患者均有心電圖異常反應(yīng)及BNP異常，但是觀察組患者心臟損傷程度低(P<0.05)。雖然EC-T序貫療法治療期限延長(zhǎng)，但是由于每次用藥劑量少，用藥的密集度分散，使得毒性反應(yīng)輕微，患者的接受程度高，利于延續(xù)治療，從研究結(jié)果也可以看出引發(fā)心臟損傷反應(yīng)輕微，用藥安全性高。

綜上所述，在接受放療干預(yù)的基礎(chǔ)上，EC-T序貫療法能夠充分發(fā)揮藥物的優(yōu)勢(shì)，減輕心臟的損害，且能避免聯(lián)合足量用藥增加的毒性反應(yīng)，保證了治療的順利進(jìn)行。