肥胖對(duì)新型冠狀病毒性肺炎預(yù)后的影響

張麒 王慧 李娜

摘要：由急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒性肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）的大流行對(duì)全球衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生了重大影響。該病毒通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme-2，ACE2）受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，引起機(jī)體淋巴細(xì)胞的減少和功能衰竭及細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床數(shù)據(jù)證明肥胖是COVID-19住院和機(jī)械通氣的危險(xiǎn)因素之一，與COVID-19疾病嚴(yán)重程度及死亡率密切相關(guān)。研究肥胖在SARS-CoV-2感染中的作用，實(shí)施適當(dāng)?shù)墓残l(wèi)生和治療策略來(lái)避免肥胖患者的COVID-19嚴(yán)重癥狀和并發(fā)癥至關(guān)重要。本文總結(jié)了SARS-CoV-2的致病機(jī)制并與肥胖患者生理變化相對(duì)應(yīng)比較，探究了脂肪組織在SARS-CoV-2感染炎癥反應(yīng)中的作用，進(jìn)而對(duì)肥胖患者提出減重建議以降低疾病易感性，減少COVID-19重癥人數(shù)及死亡率。

關(guān)鍵詞：肥胖;急性呼吸綜合征冠狀病毒2;機(jī)制;預(yù)后;

【中圖分類號(hào)】 R563.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）12--02

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019， COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的呼吸系統(tǒng)傳染病。該病毒與其他RNA病毒相似，極易出現(xiàn)變異體，傳播強(qiáng)度及范圍大，疾病的控制和防治都有較大難度。自2019年于我國(guó)武漢發(fā)現(xiàn)首個(gè)病例以來(lái)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的疫情防控措施，到目前為止，全球仍不斷出現(xiàn)散發(fā)病例及小范圍的暴發(fā)。截止2022年5月5日，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例515142686例，累計(jì)死亡病例6267490例，這對(duì)全球衛(wèi)生安全及經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生了消極的影響。英國(guó)重癥監(jiān)護(hù)國(guó)家審計(jì)中心對(duì)COVID-19患者中肥胖（BMI>30kg/m2）比例的統(tǒng)計(jì)結(jié)果和研究關(guān)于肥胖與COVID-19之間關(guān)系的meta分析報(bào)告顯示肥胖與SARS-CoV-2感染后的并發(fā)癥、疾病嚴(yán)重程度和死亡率的增加關(guān)系密切，是COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。[1]英國(guó)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，從1975年到2016年，全球肥胖人口在不斷增加。 [2]《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》中統(tǒng)計(jì)出我國(guó)有超過(guò)50%的成人超重/肥胖，6～17歲、6歲以下兒童和青少年超重/肥胖率分別達(dá)到19.0%和10.4%，且肥胖人口數(shù)量成上升趨勢(shì)。既往研究證實(shí)，肥胖患者由于自身生理狀態(tài)發(fā)生變化，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，在此時(shí)的疫情大環(huán)境下，肥胖人口的增加無(wú)疑是雪上加霜，因此，除了有效防治病毒感染外，如何通過(guò)降低體重，改變?nèi)梭w基礎(chǔ)狀態(tài)，降低疾病易感性及改善預(yù)后至關(guān)重要。

1. 新型冠狀病毒致病機(jī)制

1.1細(xì)胞因子風(fēng)暴

由于SARS-CoV-2和SARS-CoV-S感染患者的臨床特征、組織病理特點(diǎn)等均具有一定的相似性，因此科研人員基于過(guò)去對(duì)SARS-CoV的研究成果找到了探究SARS-CoV-2致病機(jī)制的基本方向。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明SARS-CoV-2與2003年暴發(fā)的SARS-CoV-S可以感染相同細(xì)胞系，通過(guò)對(duì)比，研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 S糖蛋白上具有與ACE2結(jié)合的重要氨基酸殘基，可以證明SARS-CoV-2主要是利用ACE2受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，人體II型肺泡上皮細(xì)胞高度表達(dá)ACE2受體，因此病毒可在肺泡細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行大量復(fù)制。[3]此外，人體肺組織含有大量巨噬細(xì)胞，病毒可以通過(guò)巨噬細(xì)胞上的DPP4受體進(jìn)入細(xì)胞。靶細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞將病毒抗原傳遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞分化并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與其他病毒不同的一點(diǎn)是病毒進(jìn)入機(jī)體后，病原體相關(guān)分子模式的增加過(guò)度激活了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞，并誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡而無(wú)法進(jìn)一步激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體去對(duì)抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及加強(qiáng)抗原呈遞。與此同時(shí)，淋巴細(xì)胞表達(dá)的ACE2受體也給SARA-CoV-2直接攻擊免疫系統(tǒng)創(chuàng)造了條件。病毒促發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活所致的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的增加等等也可能是患者淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著減少的重要原因。[4]另外，該病毒對(duì)Toll樣受體3（TLR-3）信號(hào)通路的抑制使得機(jī)體誘導(dǎo)病毒干擾素的反應(yīng)降低或延遲，病毒不能被有效抑制， [5] 當(dāng)病毒不能被及時(shí)控制時(shí)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞不斷被激活，促炎趨化因子IL-1B，IL-6，TNF-α，IP-10，粒細(xì)胞集落刺激因子CCL2，CCL3和IL1RA表達(dá)增加，免疫細(xì)胞與趨化因子之間的“正反饋”作用，使得機(jī)體產(chǎn)生炎性因子風(fēng)暴，繼而出現(xiàn)凝血異常、過(guò)度氧化應(yīng)激、線粒體通透性轉(zhuǎn)變、重要器官損害、免疫系統(tǒng)衰竭等不良后果，最終發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭等效應(yīng)，導(dǎo)致疾病預(yù)后不良。

中性粒細(xì)胞在病毒感染期間第一個(gè)出現(xiàn)以吞噬清除病原體，它的大量活化，會(huì)產(chǎn)生大量破壞性彈性蛋白酶，引發(fā)一連串的炎癥反應(yīng)，同時(shí)活化巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生促炎因子IL1β，IL1β會(huì)增強(qiáng)彈性蛋白酶和其他炎癥因子、趨化因子的產(chǎn)生。[6]

1.2 ACE2受體的廣泛表達(dá)

ACE2受體廣泛表達(dá)于各種器官，包括肺，心臟，腎臟，腸道，血管內(nèi)皮和睪丸。病毒感染鼻肺組織時(shí)，S蛋白與ACE2受體結(jié)合，通過(guò)結(jié)合內(nèi)吞作用使得靶器官ACE2受體表達(dá)下降，后通過(guò)胞吐作用將復(fù)制后的病毒散布到循環(huán)中，到達(dá)其他表達(dá)ACE2的組織器官中，增加全身炎癥因子的產(chǎn)生。另外，SARS-CoV-2還可結(jié)合脫落的ACE2受體，使得游離ACE2受體減少，不能發(fā)揮正常舒張血管、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用。 [5]

2. 肥胖和COVID-19的相互影響

在既往有關(guān)感染性疾病的回顧性研究中，肥胖被認(rèn)為是住院、機(jī)械通氣和感染性疾病的危險(xiǎn)因素，肥胖與COVID-19疾病嚴(yán)重程度及死亡率之間的關(guān)聯(lián)也在大量的臨床數(shù)據(jù)中得了到驗(yàn)證，目前研究人員認(rèn)為這可能與肥胖患者慢性炎癥狀態(tài)、免疫反應(yīng)受損、血栓形成狀態(tài)、ACE2表達(dá)增加有關(guān)。

2.1 慢性炎癥狀態(tài)和免疫反應(yīng)的受損

肥胖患者氧氣消耗增加，并且白色脂肪組織惡化、棕色脂肪組織減少，RAAS被長(zhǎng)期激活，脂肪細(xì)胞處于缺氧應(yīng)激狀態(tài)，上調(diào)了細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo) （SOCS） 蛋白抑制因子的表達(dá)，加重了Ang II和醛固酮誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)。過(guò)剩營(yíng)養(yǎng)所致胰島素的大量分泌及脂肪細(xì)胞的凋亡激活了脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞與應(yīng)激的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子，炎性因子通過(guò)下調(diào)胰島素受體的底物，導(dǎo)致一定程度上的胰島素抵抗，這種抵抗?fàn)顟B(tài)反饋刺激胰島素分泌，形成高胰島素狀態(tài)。脂肪組織IRF-5基因表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型變化，加劇病毒復(fù)制和促炎因子的產(chǎn)生。這一過(guò)程中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也會(huì)向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ有助于巨噬細(xì)胞的活化。 肥胖狀態(tài)還會(huì)增加巨噬細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的比例，使得巨噬細(xì)胞更容易被激活。較高水平的甘油三酯激活嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物造成細(xì)胞損傷和凋亡。另外，自然殺傷細(xì)胞受體的上調(diào)、炎性樹突狀細(xì)胞數(shù)量增加、γδ T細(xì)胞數(shù)量減少和促炎淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加都在疾病進(jìn)展中發(fā)揮負(fù)性作用。

2.2 高凝狀態(tài)的產(chǎn)生

全身的氧化應(yīng)激狀態(tài)及炎癥狀態(tài)使得血小板活化增加和纖維蛋白溶解減少，凝血因子釋放增加，凝血及抗凝因子的平衡被打破，機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，這與SARS-CoV-2感染后的細(xì)胞因子風(fēng)暴所致的后續(xù)凝血異常“不謀而合”，加快了疾病進(jìn)展，為后期治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。

2.3 ACE2表達(dá)的增加

研究表明，血糖較高的機(jī)體感染病原體后會(huì)激發(fā)己糖胺途徑，該途徑不僅通過(guò)介導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子-5（IRF-5）的O-GlcNAC轉(zhuǎn)移酶激活促發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，還可通過(guò)糖基化ACE2受體增加SARS-CoV-2的易感性。 根據(jù)對(duì)COVID-19的研究，SARS-CoV-2通過(guò)ACE2受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，因此脂肪細(xì)胞ACE-2總表達(dá)量的增加以及抗高血壓、他汀類等藥物所致ACE-2表達(dá)的增加都會(huì)改變機(jī)體疾病易感性。

2.4 維生素D的缺乏

臨床數(shù)據(jù)表明，肥胖者明顯缺乏維生素D，這可能與肥胖患者戶外運(yùn)動(dòng)減少、維生素D3生物利用度下降、肝25羥基化受損相關(guān)。因此研究人員通過(guò)對(duì)維生素D缺乏的COVID-19患者的疾病預(yù)后進(jìn)行橫斷面研究，研究發(fā)現(xiàn)維生素D 水平與COVID-19的疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。既往研究證據(jù)顯示，維生素D可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增值，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生積極的影響，因此，維生素D的缺乏會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的低下，對(duì)病毒反應(yīng)能力下降，導(dǎo)致病毒持續(xù)性感染。

2.5 其他因素

肥胖患者本身生理結(jié)構(gòu)的變化例如導(dǎo)致氣道阻力增加、呼吸肌減少、肺容量減少和氣體交換受損，COVID-19患者的呼吸窘迫會(huì)比非肥胖患者程度更重。

3. 肥胖患者的治療及預(yù)防

根據(jù)《中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療指南》，醫(yī)生建議肥胖者通過(guò)限制能量攝入、調(diào)節(jié)膳食結(jié)構(gòu)、改變進(jìn)食時(shí)間、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、減重手術(shù)來(lái)達(dá)到減重目的。肥胖者在每日目標(biāo)能量的基礎(chǔ)上減少500到1000大卡的攝入，調(diào)整各大能量物質(zhì)的攝入比例。間歇性禁食可以降低肥胖對(duì)COVID-19患者嚴(yán)重程度和死亡率的影響。肥胖患者如果在改善生活方式及飲食習(xí)慣后減重效果不明顯，可以采用藥物或手術(shù)治療。常見藥物有奧司他韋、芬特明、安拉非酮、苯甲曲嗪、苯非他明等。常見的減重手術(shù)包括胃袖狀切除術(shù)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)等聯(lián)合術(shù)，但也必須輔以術(shù)前減重及術(shù)后營(yíng)養(yǎng)規(guī)劃來(lái)達(dá)到有效減重。除此之外，通過(guò)結(jié)合中醫(yī)針灸療法可明顯改善脂代謝，減輕肥胖程度。

4. 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，肥胖患者常處于低度炎癥和高凝狀態(tài)，并伴有免疫功能的紊亂和細(xì)胞受體的上調(diào)，更易感染新型冠狀病毒，也更容易造成疾病的加重及死亡。全球COVID-19確診患者仍在不斷增加，我們面對(duì)的危險(xiǎn)還未解除，除了防治病毒感染，還可以通過(guò)健康強(qiáng)健的體魄抵抗病毒的攻擊。呼吁建議肥胖人群通過(guò)改善飲食、應(yīng)用藥物及減重手術(shù)減脂減重，可以從一定程度上減少新冠感染的并發(fā)癥及降低死亡率。既然細(xì)胞因子是肥胖與疾病之間重要的聯(lián)系，那么從抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的角度預(yù)防性降低肥胖者發(fā)生或加重疾病的風(fēng)險(xiǎn)這一方法是否可行值得進(jìn)一步研究，過(guò)度抑制可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能低下，同樣達(dá)不到消滅病毒的目的，還可能誘發(fā)其他機(jī)會(huì)性感染，因此需要以大量臨床試驗(yàn)來(lái)確定啟動(dòng)治療的因子閾值。中性粒細(xì)胞在肥胖并發(fā)癥的發(fā)生以及COVID-19疾病進(jìn)展中扮演重要的角色，那么糾正中性粒細(xì)胞的功能能否減少肥胖并發(fā)癥的發(fā)生，減輕肥胖COVID-19患者病情，改善預(yù)后有待探究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ealey KN， Phillips J， Sung HK. COVID-19 and obesity： fighting two pandemics with intermittent fasting. Trends Endocrinol Metab. 2021 Sep;32（9）：706-720. doi：10.1016/j.tem.2021.06.004. Epub 2021 Jun 25. PMID： 34275726; PMCID： PMC8226104.

[2]Leandra Abarca-Gómez， Ziad A Abdeen， Zargar Abdul Hamid， et al. Worldwide trends in body-mass index， underweight， overweight， and obesity from 1975 to 2016： a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children， adolescents， and adults， The Lancet， Volume 390， Issue 10113， 2017， Pages 2627-2642， ISSN 0140-6736.

[3]Walls A.C. Structure， function， and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020;181：281–292.e286.

[4]Xu H， Zhong L， Deng J， Peng J， et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020 Feb 24;12（1）：8. doi： 10.1038/s41368-020-0074-x. PMID： 32094336; PMCID： PMC7039956.

[5]Channappanavar R， Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections： causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39（5）：529-539. doi： 10.1007/s00281-017-0629-x. Epub 2017 May 2. PMID： 28466096; PMCID： PMC7079893.

[6]Barnes BJ， Adrover JM， Baxter-Stoltzfus A， et al. Egeblad M. Targeting potential drivers of COVID-19： Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217（6）：e20200652. doi： 10.1084/jem.20200652. PMID： 32302401; PMCID： PMC7161085.