DIC診治的臨床策略

王乾 施琳琳 胡新華

摘要：彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是臨床常見的危重癥綜合征之一，具有病情進(jìn)展快、病死率極高的特點(diǎn)。本文就DIC的診治策略進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：DIC;診治

【中圖分類號】 R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

DIC 是嚴(yán)重威脅生命的綜合征，以彌散性和不易控制的凝血系統(tǒng)激活為特征。許多病理狀態(tài)均可誘發(fā)DIC，以膿毒癥、腫瘤、創(chuàng)傷及病理產(chǎn)科最為常見【1】。膿毒癥患者繼發(fā)DIC的風(fēng)險明顯升高，有高達(dá)30%-50%的膿毒癥患者會繼發(fā)DIC;而繼發(fā)了DIC的危重癥患者28天死亡率高達(dá)20%-50%，顯著高于那些尚未滿足DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患者【2】。早期診斷和恰當(dāng)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

1 DIC的發(fā)病機(jī)制（圖1）：

i疾病進(jìn)程中組織因子（Tissue factor，TF）的過度表達(dá)，觸發(fā)了凝血酶的大量激活;

ii血小板活化;

iii天然抗凝途徑的缺陷：如組織因子途徑抑制劑（Tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、抗凝血酶、蛋白質(zhì)C（Protin C，PC）等;

iv纖溶系統(tǒng)受損導(dǎo)致纖維蛋白降解不充分;

2 DIC的診斷積分：

DIC的診斷是基于潛在疾病所致的可疑臨床表現(xiàn)，及異常的凝血相關(guān)實(shí)驗室指標(biāo)，如PT、APTT、PLT、FIB水平。目前尚無DIC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對該病的診斷基于臨床表現(xiàn)及實(shí)驗室參數(shù)的積分系統(tǒng)。目前為止，世界范圍內(nèi)共由5個不同的診斷積分系統(tǒng)【3】。目前應(yīng)用較為廣泛為是由國際血栓和止血學(xué)會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）所制定的積分系統(tǒng)（表1）;一旦患者具有與典型DIC相關(guān)的潛在疾病，該積分系統(tǒng)積分≥5分便可診斷為DIC。

3治療策略

DIC治療的基礎(chǔ)是消除潛在的致病因素。然而通常情況下，即使在給予恰當(dāng)?shù)尼槍χ虏∫蛩氐闹委熀驞IC仍會進(jìn)展，比如膿毒癥誘發(fā)的DIC。

1）修復(fù)自然抗凝途徑的缺陷

①抗凝血酶（Antithrombin，AT）濃縮物。作為最重要的生理性凝血抑制物之一，AT在DIC治療中的角色被諸多臨床試驗證實(shí)【4】。近期一項關(guān)于AT在重癥患者中應(yīng)用的系統(tǒng)綜述和Mate分析并不支持其應(yīng)用于重癥患者，包括膿毒癥及DIC，是因為上述所納入的臨床試驗并沒有觀察到死亡率的改善、反而增加了出血風(fēng)險【5】。目前尚無數(shù)據(jù)支持在DIC患者中應(yīng)用AT濃縮物以維持AT正常水平和活性，AT濃縮物僅被推薦用于先天性AT缺乏。

②蛋白C和活化蛋白C（Activated protein C，APC）濃縮物

膿毒癥誘發(fā)的DIC血漿PC水平減低。因此，補(bǔ)充APC是一種合理的治療方法。意大利指南建議非產(chǎn)科、非兒科的膿毒癥誘發(fā)的DIC使用rhAPC（D級證據(jù)）【3】，BCSH指南推薦對于血栓形成且出血風(fēng)險高的患者使用APC。

③組織因子途徑抑制物

在膿毒癥誘發(fā)的DIC中，凝血的激活是由TF/FVIIa所調(diào)節(jié)的;同時與TFPI相比，TF表達(dá)是增加的，因此補(bǔ)充rTFPI是可行的。一項納入210例嚴(yán)重膿毒癥患者的隨機(jī)、安慰劑對照II期臨床試驗來評估rTFPI的安全性和有效性【6】;患者隨機(jī)接受連續(xù)注射rTFPI（0.025或0.05mg/kg，4天）或安慰劑，結(jié)果顯示rTFPI不僅抑制了凝血活性，還抑制了炎癥反應(yīng)，并降低了28天病死率，此外兩種給藥劑量均安全。

2）重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（Recombinant human soluble thrombomodulin，rTM）

它對凝血酶有很高親和力，凝血酶-rTM復(fù)合體可激活PC，激活的PC可以經(jīng)PS滅活FVa、FVIIIa而阻斷凝血酶生成。早期的研究證實(shí)TM在抑制凝血活性及炎癥反應(yīng)中扮演著中心作用【7】。近期的一項研究證實(shí)連續(xù)以0.06mg/kg/d的劑量使用6天TM，與凝血酶產(chǎn)生的減少存在相關(guān)性;同時表明，在膿毒癥誘發(fā)DIC的重癥患者中rTM是安全的【8】。

3）抗栓藥物

在DIC給予快速起效的抗凝治療以制衡上調(diào)的凝血酶可能是一項可行的治療措施，目前普通肝素（unfractionated heparin， UFH）及低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是應(yīng)用最為廣泛的快速起效抗凝藥物。一項小樣本的隨機(jī)對照試驗表明LMWH的療效優(yōu)于UFH，主要是體現(xiàn)在低風(fēng)險的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、穩(wěn)定的抗凝效果、低風(fēng)險的出血風(fēng)險。除了肝素，有限的實(shí)驗證據(jù)建議直接的凝血酶抑制劑來匹盧定可能會下調(diào)凝血活性?？鼓敢蕾嚨腦因子抑制劑磺達(dá)肝葵鈉及直接的X因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙板的效果如何尚未在DIC高凝階段被研究證實(shí)。

4）血漿及血小板的補(bǔ)充治療

對于表現(xiàn)出消耗性凝血功能障礙的DIC患者，凝血因子及血小板的補(bǔ)充治療可能是有必要的，尤其是有活動性出血及需要侵入性操作的患者。對于活動性出血或高危出血患者，推薦給予血小板及新鮮冰凍血漿（Fresh-frozen plasma，F(xiàn)FP）輸注，但該推薦缺少高質(zhì)量的證據(jù)。血小板輸注的門檻取決于患者的臨床狀況，通常要符合有活動性出血且血小板計數(shù)<50×109/L;接受化療的患者進(jìn)展為DIC時，在未出血但PLT<20×109/L時也可考慮血小板輸注。當(dāng)FIB<1.5g/L時，補(bǔ)充FIB濃縮物可逆轉(zhuǎn)出血因素。補(bǔ)充維生素K依賴的凝血因子及凝血酶原復(fù)合物可能有益。

嚴(yán)重的DIC經(jīng)常表現(xiàn)出FVII水平的降低，因此對輸注FFP、凝血酶原復(fù)合物及PLT后的難治性出血，給予rFVIIa可能是有幫助的。然而，該種策略應(yīng)謹(jǐn)慎使用，是由于rFVIIa可增加血栓栓塞風(fēng)險。FVIII及vWF很少應(yīng)用于膿毒癥相關(guān)的DIC，是由于兩者在急性時相反應(yīng)中通常是升高的。

目前為止，對于DIC的治療并未達(dá)成普遍性共識。盡管所有DIC病例中，膿毒癥所致者占比不足一半，但大多數(shù)綜述（包括歐洲及北美國家制定的DIC治療指南）都僅涉及膿毒癥相關(guān)的DIC。對于腫瘤相關(guān)的DIC，ISTH推薦給予UFH、LMWH、PLT及FFP治療【9】。對于持續(xù)性產(chǎn)后出血導(dǎo)致的DIC，ISTH推薦輸注FFP，尤其當(dāng)PT或APTT延長至正常值的1.5倍時;當(dāng)持續(xù)性產(chǎn)后出血對其他治療措施無效時，可考慮使用氨甲環(huán)酸或活化的FVII。

參考文獻(xiàn)：

[1].Okabayashi K， Wada H， Ohta S， et al. Hemostatic markers and the sepsis-related organ failure assessment score in patients with disseminated intravascular coagulation in an intensive care unit.Am J Hematol.2004;76（3）：225-229.

[2].Gando S， Saitoh D， Ogura H， et al;Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation （JAAM DIC） Study Group.Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients： results of a multicenter， prospective survey.Crit Care Med.2008;36（1）：145-150.

[3].Di Nisio M， Baudo F， Cosmi B， et al; on behalf of the Italian Society for Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation： guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis （SISET）. Thromb Res. 2012;129（5）：177-184.

[4].Baudo F， Caimi TM， de Cataldo F， et al. Antithrombin III replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications： a controlled double-blind， randomized multicenter study.Intensive Care Med. 1998;24（4）：336-342.

[5].Allingstrup M， Wetterslev J， Ravn FB， et al..Antithrombin III for critically ill patients： a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2016;42（4）：505-520.

[6].Abraham E， Reinhart K， Svoboda P， et al. Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis： a multicenter， randomized， placebocontrolled，single-blind， dose escalation study. Crit Care Med.2001;29（11）：2081-2089.

[7].Ikeguchi H， Maruyama S， Morita Y， et al. Effects of human soluble thrombomodulin on experimental glomerulonephritis. Kidney Int. 2002;61（12）：490-501.

[8].Vincent JL， Ramesh MK， Ernest D， et al. A randomized， doubleblind，placebo-controlled， phase 2B study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin， ART-123， in patients with sepsis and suspected disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med. 2013;41（9）：2069-2079.

[9].Wada H， Matsumoto T， Aota T， et al. Management of cancer-associated disseminated intravascular coagulation： guidance from the SSC of the ISTH.comment. J Thromb Haemost. 2016;14（6）：1314-1315.