單片復(fù)方降壓制劑的發(fā)展與應(yīng)用

張伊楠，趙志剛,2*

0 引言

高血壓是危害我國民眾健康的最主要疾病之一。中國疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，2017年高血壓相關(guān)死亡人數(shù)為254萬人，在相關(guān)死亡人數(shù)排名中居首位，其中95.7%死于心血管疾病[1]。中國成人高血壓患病率為27.9%，2015年成人高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%[2]。血壓控制對(duì)我國心腦血管病的防治及人群健康十分重要，有著巨大的社會(huì)收益。但目前高血壓的“三率”仍較低，尋求優(yōu)化高血壓的診療與管理以提高控制率很有必要，單片復(fù)方降壓制劑的合理使用將有助于改善高血壓的治療。

1 單片復(fù)方降壓制劑的發(fā)展歷程

用于治療高血壓的單片復(fù)方制劑(Single-pill combination，SPC)是常用的一組高血壓聯(lián)合治療藥物組成的復(fù)方，通常由不同作用機(jī)制的2種或2種以上降壓藥組成，也被稱為固定配比復(fù)方制劑(Fixed-dose combination，F(xiàn)DC)，可分為國產(chǎn)傳統(tǒng)SPC和新型SPC。

1.1 國產(chǎn)傳統(tǒng)單片復(fù)方降壓制劑的發(fā)展 我國是最早研制降壓SPC的國家之一，上世紀(jì)60-70年代即自行研制了多種復(fù)方制劑。1985年我國開始實(shí)行新藥統(tǒng)一審批制度，國產(chǎn)傳統(tǒng)SPC一般指1985年之前我國自行研制生產(chǎn)的制劑，代表品種有復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方利血平片等。這些復(fù)方多由交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物、利尿劑等組成，包括2～4種降壓藥物以小劑量組合，某些品種還加入了鎮(zhèn)靜藥、維生素及中藥成分(表1、表2)。我國的傳統(tǒng)SPC在長期基層臨床實(shí)踐中有明確的降壓作用，通常價(jià)格相對(duì)低廉，在70-80年代群防群治高血壓病時(shí)期取得了良好的成績[3]。

但傳統(tǒng)SPC的一些缺點(diǎn)限制了其使用。其中的交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)較多，如利血平可能導(dǎo)致頭疼、抑郁及自殺傾向，雙肼屈嗪可致惡心及紅斑狼瘡樣反應(yīng)，可樂定會(huì)影響精神認(rèn)知和乳腺發(fā)育，需謹(jǐn)慎服用。另外，一些傳統(tǒng)SPC成分過于復(fù)雜，有的制劑甚至有10余種成分，并且缺乏臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

表1 國產(chǎn)傳統(tǒng)復(fù)方降壓制劑

表2 含中藥成分的國產(chǎn)復(fù)方降壓制劑

1.2 新型單片復(fù)方降壓制劑的興起 上世紀(jì)70年代開始，作用于特定靶點(diǎn)的新型高血壓治療藥物如鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)不斷被開發(fā)出來，降壓治療方案主要以單藥治療和個(gè)體化治療為主。隨著對(duì)高血壓病生理研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到高血壓是多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果，通過聯(lián)合幾種藥理作用不同的藥物可以更有效地降低血壓。臨床實(shí)踐也證實(shí)，多數(shù)高血壓患者需要藥物聯(lián)合治療來控制血壓，由2種降壓藥物組合而成的新型SPC應(yīng)運(yùn)而生。1997年美國國家聯(lián)合委員會(huì)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療第六次報(bào)告(JNC 6)開始對(duì)SPC進(jìn)行推薦，2003年JNC 7進(jìn)一步提出對(duì)于2級(jí)高血壓患者(SBP≥160 mmHg或DBP≥100 mmHg)的初始治療應(yīng)采用藥物聯(lián)合治療并推薦SPC。近年來，各地區(qū)的高血壓診療指南均對(duì)SPC進(jìn)行了推薦(表3)，其中2018年歐洲指南中起始降壓策略發(fā)生了重大變化，首次將2種藥物組合的SPC作為大多數(shù)高血壓患者的起始治療方案并積極推薦SPC的使用，期望使當(dāng)前40%的血壓控制率翻倍[4]。2020年ISH全球指南延續(xù)了歐洲指南以SPC作為大多數(shù)患者首選治療方案的意見[5]。我國2018年的指南中也推薦了SPC的使用[6]，并在2019年發(fā)布了《單片復(fù)方制劑降壓治療中國專家共識(shí)》[7]，進(jìn)一步指導(dǎo)SPC的合理應(yīng)用。

2 單片復(fù)方降壓制劑的特點(diǎn)

SPC一般是由機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同降壓的一組藥物組合而成，具有治療效果疊加、不良反應(yīng)抵消的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)簡(jiǎn)化了治療方案，能夠改善患者依從性、提高血壓治療達(dá)標(biāo)率、保護(hù)靶器官、降低并發(fā)癥等，展現(xiàn)出很大的優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)于合并其他危險(xiǎn)因素需要長期同時(shí)服用多種藥物的患者，這種簡(jiǎn)化是很有意義的。

表3 近5年主要高血壓指南關(guān)于SPC的推薦

2.1 提高患者依從性 患者的依從性是影響治療方案能否達(dá)到預(yù)期效果的一個(gè)重要因素。China STATUS調(diào)查顯示，我國三甲醫(yī)院門診高血壓患者平均服用1.73種降壓藥物，其中54.1%的患者聯(lián)合應(yīng)用2種及以上，僅59.6%的患者能夠做到從不漏服藥物[13]。治療依從性不佳是我國高血壓患者達(dá)標(biāo)率較低的重要原因之一，隨著高血壓治療方案中服藥片數(shù)的增加，患者的依從性逐漸下降。SPC可通過減少服藥的數(shù)量和次數(shù)來改善依從性，多項(xiàng)回顧性研究顯示，患者使用SPC的依從性明顯高于自由聯(lián)合用藥[14-16]。我國China STATUS III研究中87%的患者能夠堅(jiān)持服用纈沙坦/氨氯地平SPC 1年，1年中平均用藥天數(shù)為311.5 d[17]。

2.2 提高降壓治療的達(dá)標(biāo)率 美國一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2001-2009年血壓達(dá)標(biāo)率和SPC處方率呈正相關(guān)，SPC的使用是血壓控制率大大提高的原因之一[18]。Chang等[19]比較了含有纈沙坦的SPC治療和含有ARB的自由聯(lián)合治療方案，SPC組達(dá)標(biāo)率優(yōu)于自由聯(lián)合組(65.9%vs.55.8%，P<0.01)。共納入10萬余例高血壓患者的回顧性研究顯示，初始治療為SPC在第1年中比自由聯(lián)合或單藥治療(參照)達(dá)到更好的血壓控制(SPC組HR=1.53，95%CI：1.47～1.58；自由聯(lián)合組HR=1.34，95%CI：1.31～1.37)；在50%患者血壓達(dá)標(biāo)時(shí)，SPC組比自由聯(lián)合組所需時(shí)間更短[20]。SPC治療高血壓的有效性已得到驗(yàn)證，能夠提高血壓的達(dá)標(biāo)率，且使血壓在更早期達(dá)到目標(biāo)值。

2.3 保護(hù)靶器官，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) Ho等[21]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑/噻嗪類利尿劑SPC治療組與自由聯(lián)合組相比，主要心血管不良事件發(fā)生顯著減少(HR=0.85，95%CI：0.74～0.97，P<0.05)，心力衰竭住院和開始透析的發(fā)生率更低。意大利ESH卓越高血壓中心為期14個(gè)月的臨床研究中，服用培哚普利/吲達(dá)帕胺/氨氯地平SPC治療組比三者自由聯(lián)合治療組左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)下降更多(-8.3%± 4.9%vs.-2.0%± 2.1%，P<0.05)，并有更顯著的左心室肥厚逆轉(zhuǎn)(43.5%vs.30.4%，P<0.05)[22]?？梢?，SPC能夠更好地保護(hù)靶器官，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 減少不良反應(yīng)，提高耐受性 藥物聯(lián)合治療方案通常是以2種及以上降壓藥物的中低劑量組合，避免增大單藥的用量，有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。通過將特定類別的降壓藥物組合在一起，也可使某些不良反應(yīng)抵消。China STATUS III研究中,894例患者使用纈沙坦/氨氯地平SPC 1年，23.3%報(bào)告了不良事件，大部分較輕，僅0.6%因嚴(yán)重不良事件終止服用[17]。另一方面，高血壓患者在長期治療中由于病情變化、醫(yī)療支出等原因，易出現(xiàn)焦慮、壓力、抑郁等情緒障礙，這些障礙可能進(jìn)一步降低患者的依從性。Yin等[23]研究比較了使用氯沙坦/氨氯地平SPC和自由聯(lián)合治療組，在經(jīng)過56 d治療后,兩組焦慮評(píng)分和抑郁評(píng)分均較治療前升高，但SPC組的評(píng)分較自由聯(lián)合組更低(P<0.05)，說明SPC治療有利于減輕高血壓患者的不良情緒，這種作用可能與SPC減少每日的服藥片數(shù)有關(guān)。

2.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)效益 SPC一般有更好的價(jià)值-效應(yīng)關(guān)系。張崖冰等[24]采用成本最小分析法分析抗高血壓藥物和治療心血管事件的費(fèi)用，氨氯地平/纈沙坦SPC與自由聯(lián)合用藥相比，每人每年共可以節(jié)約431元。隨著在中國使用SPC人數(shù)比例增加，節(jié)約的費(fèi)用會(huì)逐步增加，最高可達(dá)1 145萬元。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究比較SPC治療組與自由聯(lián)合治療組的醫(yī)療費(fèi)用，發(fā)現(xiàn)藥物費(fèi)用兩組沒有明顯差別，但在總醫(yī)療花費(fèi)上SPC組更低(＄1 833vs.＄2 158，P<0.001)，住院治療率也更低(14.57%vs.18.43%，P<0.001)[25]。SPC可能減少了包裝、分銷和市場(chǎng)營銷等方面的支出而降低成本，還可以減少門診隨訪次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生及導(dǎo)致的入院，從而節(jié)省醫(yī)療開支，具有更好的成本效益[26]。

2.6 單片復(fù)方降壓制劑的不足 一方面，SPC的劑量與配比固定，導(dǎo)致調(diào)整方案時(shí)的靈活性欠佳，難以根據(jù)患者的病情變化隨時(shí)調(diào)整劑量或更換藥品種類，使用受到限制。另一方面，醫(yī)師在開具SPC時(shí)需更加注意處方的合理性，避免在聯(lián)用多種藥物時(shí)重復(fù)用藥，造成單藥劑量過大而發(fā)生危險(xiǎn)。另外，SPC的種類較多，有些名稱、包裝與單藥或其他類型的SPC相近，應(yīng)特別引起患者的注意。

3 單片復(fù)方降壓制劑的應(yīng)用前景

3.1 我國自主研發(fā)單片復(fù)方降壓制劑 尼群洛爾片是我國自主研發(fā)的新型SPC、國家一類新藥，由尼群地平和阿替洛爾組成復(fù)方，也是唯一的CCB和β受體阻滯劑組成的固定復(fù)方降壓藥物。尼群洛爾可以提高動(dòng)脈壓力反射敏感性，降低血壓的同時(shí)，在安全范圍內(nèi)平穩(wěn)降低心率，尤其適合高血壓合并心率加快的患者。多中心的前瞻性臨床研究證明，長期口服尼群洛爾對(duì)原發(fā)性輕中度高血壓具有較好的療效和安全性[27-28]。

3.2 傳統(tǒng)單片復(fù)方降壓制劑循證證據(jù)增加 傳統(tǒng)SPC復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(0號(hào))是我國自主研發(fā)的一種長效降壓藥，近年來臨床研究增加[29-30]。諸國華等[31]研究比較使用0號(hào)與其他降壓藥物治療的老年高血壓患者，0號(hào)組每天服用的降壓藥物片數(shù)顯著低于非0號(hào)組(P<0.05)，診室血壓、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和精神狀態(tài)評(píng)分沒有明顯差異。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片的療效和安全性已得到證實(shí)，目前在《高血壓合理用藥指南(第2版)》中為I A推薦[32]。11萬例全國社區(qū)高血壓患者治療情況調(diào)查顯示，傳統(tǒng)SPC在基層高血壓治療中使用率為49%[33]。我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡，傳統(tǒng)SPC可作為基層尤其是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)降壓治療的一種選擇，也可作為現(xiàn)代高血壓藥物治療的補(bǔ)充。但傳統(tǒng)SPC中多數(shù)仍缺乏臨床研究證據(jù)支持，期待未來能有更多的研究為傳統(tǒng)SPC提供循證依據(jù)，促進(jìn)其合理使用。

3.3 多效藥片的發(fā)展 大部分高血壓患者同時(shí)存在血壓以外的心血管危險(xiǎn)因素。Wald和Wald[34]在2003年提出了多效藥片(polypill)這一概念，設(shè)計(jì)將1種他汀類藥物(如阿托伐他汀10 mg或辛伐他汀40 mg)、3種降壓藥(每種是標(biāo)準(zhǔn)劑量的一半)、葉酸(0.8 mg)和阿司匹林(75 mg)組成復(fù)方制劑，同時(shí)降低低密度脂蛋白、血壓、同型半胱氨酸和抗血小板，并估計(jì)這種制劑能夠減少88%的缺血性心臟事件和80%的卒中。多效藥片一般由2種以上心血管藥物組成，同時(shí)調(diào)節(jié)多項(xiàng)危險(xiǎn)因子，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，有多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)支持其在防治心血管疾病中的作用[35-37]。由于多效藥片需要將多種具有不同溶解度和熱濕敏感性的化合物組合，在制劑工藝上還需要考慮藥物之間可能的相互作用和生物利用變化。Patel等[38]比較多效藥片polycap(阿司匹林/雷米普利/辛伐他汀/阿替洛爾/氫氯噻嗪)和單個(gè)組分的生物利用度，發(fā)現(xiàn)polycap中辛伐他汀的生物利用度相對(duì)降低(<80%單獨(dú)給藥)，但同時(shí)它的活性代謝產(chǎn)物相對(duì)增加(>125%單獨(dú)給藥)。

已有幾種多效藥片在國外上市，上市品種最多的國家是印度，復(fù)方制劑的組合包括5種組分的阿司匹林/阿替洛爾/氫氯噻嗪/雷米普利/辛伐他汀，4種組分的阿司匹林/阿托伐他汀/雷米普利/美托洛爾、阿司匹林/辛伐他汀/賴諾普利/阿替洛爾，3種組分的美托洛爾/阿托伐他汀/雷米普利。Ferrer公司生產(chǎn)的多效藥片(阿司匹林/雷米普利/阿托伐他汀或辛伐他汀)是使用最廣泛的品種，已在歐洲、中美洲及南美洲的許多國家上市[26]。我國目前只有2種不同機(jī)制藥物組合而成的復(fù)方，如依那普利/葉酸、氨氯地平/阿托伐他汀鈣等。多效藥片可以明顯簡(jiǎn)化患者的治療，可能是一種適合于我國廣大基層防治心血管疾病的新嘗試。

4 小結(jié)

SPC具有改善患者依從性、提高血壓達(dá)標(biāo)率、保護(hù)靶器官、提高耐受性、更加經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，SPC的廣泛使用有利于提高高血壓的控制率。我國降壓SPC上市的劑量規(guī)格組合普遍少于美國上市品種的規(guī)格數(shù)，不利于個(gè)體化治療調(diào)整，可能限制了其使用。希望未來有更多品種與規(guī)格的SPC在我國上市，為高血壓患者提供多種治療選擇。同時(shí)期待更多傳統(tǒng)SPC和多效藥片在我國的大規(guī)模臨床研究，獲得基于中國人群的有效性與安全性循證證據(jù)，促進(jìn)其合理使用。