膝關(guān)節(jié)術(shù)后多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者抗感染治療過(guò)程中的藥學(xué)服務(wù)

付曼曼，黨大勝，趙慶春

0 引言

關(guān)節(jié)鏡技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶(Anterior cruciate ligament，ACL)重建手術(shù)，雖然術(shù)后感染的發(fā)生率較低(0.27%～0.84%)，然而，一旦術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)感染，將會(huì)是代價(jià)高昂的災(zāi)難性并發(fā)癥。目前，Ⅱ期翻修手術(shù)在骨關(guān)節(jié)術(shù)后感染的治療中具有重大意義[1]，而抗菌藥物骨水泥作為抗感染的輔助措施也已得到廣泛認(rèn)可[2]。有報(bào)道，在美國(guó)最常見(jiàn)的假體周圍感染致病菌為金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；歐洲占據(jù)假體周圍感染致病菌前2位的是凝固酶陰性的葡萄球菌和金黃色葡萄球菌[3]；而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心前瞻性研究報(bào)道顯示，常見(jiàn)的假體周圍感染致病菌以革蘭陽(yáng)性菌最為常見(jiàn)，這其中又以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌多見(jiàn)[4]，近年來(lái)，隨著抗菌藥物的廣泛使用，革蘭陰性菌導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)感染的報(bào)道日益增多[5]，多重耐藥菌的感染也呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，給治療藥物的選擇帶來(lái)困難，尤其是骨水泥中添加的抗菌藥物品種選擇及劑量的確定。現(xiàn)對(duì)臨床藥師參與的1例膝關(guān)節(jié)術(shù)后耐藥菌感染患者抗感染治療過(guò)程中的藥學(xué)服務(wù)進(jìn)行總結(jié)、分析，結(jié)合相關(guān)研究和進(jìn)展，從靜脈使用抗菌藥物及骨水泥中添加抗菌藥物品種選擇、劑量調(diào)整等方面為臨床醫(yī)生及藥師提供更多的參考意見(jiàn)。

1 病例資料

1.1 病例 患者，男，30歲，身高175 cm，體重65 kg，BMI 21.22 kg/m2?；颊哂?020年3月不慎摔傷致左膝關(guān)節(jié)疼痛，4月12日(入外院第1日)診斷為“左膝前交叉韌帶損傷”，4月18日(入外院第6日)行“內(nèi)側(cè)半月板縫合、自體肌腱移植、前交叉韌帶重建術(shù)”。4月21日(入外院第9日)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱伴左膝關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛，關(guān)節(jié)穿刺液渾濁、黃褐色，于4月28日(入外院第16日)行清理及灌注引流術(shù)。5月2日(入外院第20日)術(shù)中留取關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出陰溝腸桿菌，予頭孢哌酮他唑巴坦抗感染治療；由于治療效果不佳，5月10日(入外院第28日)更換為美羅培南，用藥4 d后患者出現(xiàn)全身嚴(yán)重皮疹，于5月15日(入外院第33日)更換為替加環(huán)素。治療期間引流液仍反復(fù)培養(yǎng)出陰溝腸桿菌；5月18日(入外院第36日)再次發(fā)熱，體溫達(dá)38.5 ℃。5月20日(入外院第38日)再次行感染灶清理，并取出內(nèi)固定物、重建韌帶。5月21日(入外院第39日)及其后關(guān)節(jié)液多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，5月27日(入外院第45日)患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，病情難以控制，為進(jìn)一步治療于5月28日(入外院第46日)轉(zhuǎn)入我院。

入院查體：T 36.6 ℃，P 88次/min，R 16次/min，BP 139/79 mmHg。左側(cè)股四頭肌較對(duì)側(cè)明顯萎縮，左膝關(guān)節(jié)引流管裝置固定在位；左膝關(guān)節(jié)腫脹、局部皮溫高，髕骨黏連固定不易推動(dòng)，左膝關(guān)節(jié)僵直，屈伸活動(dòng)度：20°- 10°- 0°，左下肢肌力正常，左足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。

輔助檢查：5月28日(入我院第1日)血常規(guī) WBC 9.5×109/L，N% 62.8%，RBC 3.53×109/L，PLT 443×109/L，Hgb 101 g/L；CRP 48.9 mg/L；PCT 0.04 ng/ml；ESR 31 mm/h。膝關(guān)節(jié)CT示：左膝ACL重建術(shù)后改變；左膝關(guān)節(jié)內(nèi)積氣。

入院診斷：左膝關(guān)節(jié)術(shù)后感染；股骨、脛骨骨髓炎；貧血；低蛋白血癥。

1.2 治療過(guò)程 患者入院后延續(xù)外院治療方案，予以替加環(huán)素 50 mg q12h抗感染治療，臨床藥師建議暫停替加環(huán)素，完善細(xì)菌培養(yǎng)，明確責(zé)任菌后再針對(duì)性治療，醫(yī)生接受。5月31日(入我院第4日)我院關(guān)節(jié)引流液標(biāo)本再次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌(對(duì)亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、多黏菌素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感)，臨床藥師建議使用環(huán)丙沙星 400 mg q12h聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g q6h抗感染治療，醫(yī)生接受并執(zhí)行，用藥后患者癥狀未見(jiàn)明顯改善，考慮患者保守治療效果不佳，擬行二期翻新手術(shù)。醫(yī)生咨詢臨床藥師：二期翻新手術(shù)過(guò)程中骨水泥占位器可加入何種抗菌藥物？臨床藥師查閱文獻(xiàn)后建議：骨水泥每40 g加入多黏菌素B 0.18～0.36 g、萬(wàn)古霉素3～4 g，醫(yī)生接受建議。6月4日(入我院第8日)行左膝關(guān)節(jié)鏡檢查、關(guān)節(jié)感染清創(chuàng)、關(guān)節(jié)松解、抗生素骨水泥占位器植入術(shù)，VSD持續(xù)負(fù)壓吸引。術(shù)后患者未再發(fā)熱，切口愈合良好，局部無(wú)紅腫及炎性滲出。延續(xù)環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療4周，患者要求轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 討論

2.1 患者抗感染治療效果不佳及抗菌藥物骨水泥對(duì)其治療的必要性分析 雖然抗菌藥物在骨關(guān)節(jié)術(shù)后感染治療中起著重要的作用，但單純的靜脈抗菌藥物治療效果較差。一方面，因骨關(guān)節(jié)部位血液供應(yīng)的缺乏，給藥物對(duì)骨組織的滲透帶來(lái)困難，導(dǎo)致常規(guī)劑量的抗菌藥物難以在感染部位達(dá)到有效治療濃度。另一方面，單純抗菌藥物治療目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，包括用藥方案及用藥時(shí)間[6]。臨床經(jīng)驗(yàn)一般是根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物，通常認(rèn)可的治療方案是：4～6周的靜脈用藥，隨后改用口服抗菌藥物，共8周[7]，如此長(zhǎng)療程大劑量全身使用抗菌藥物必然會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率，患者往往難以耐受。骨關(guān)節(jié)周圍感染與生物膜的形成密切相關(guān)，在生物膜形成后，單純抗菌藥物治療很難奏效[8]。以上為該患者靜脈用藥效果不佳的主要原因，其次，替加環(huán)素雖然抗菌譜廣，且對(duì)該患者前期感染的致病菌敏感，但骨關(guān)節(jié)濃度有限，研究顯示，替加環(huán)素在骨組織濃度僅能達(dá)到血中濃度的30%左右[9]，不宜用于骨關(guān)節(jié)感染的治療。此外，替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥，而該患者最后檢測(cè)出該致病菌，可能是長(zhǎng)時(shí)間使用替加環(huán)素的結(jié)果。

該患者5月2日至6月4日于外院及我院靜脈使用抗菌藥物治療效果不佳，于是行二期翻新手術(shù)，同時(shí)給予抗菌藥物骨水泥占位器植入。其主要目的：一是在膝關(guān)節(jié)感染部位緩慢釋放抗菌藥物，控制感染；二是減少膝關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮，維持軟組織張力，保持其生理功能[10]?？咕幬锕撬嗾嘉黄髟谥委煿顷P(guān)節(jié)感染中起著至關(guān)重要的作用，使得總體感染的控制率達(dá)到95%以上[2]。

2.2 骨水泥添加抗菌藥物需滿足條件的藥學(xué)分析 骨水泥中使用的抗菌藥物需滿足以下條件：①市售商品為粉針劑型，以便與骨水泥混合；②抗菌譜廣，較低劑量時(shí)即具有抗菌活性；③較好的溶出性能，為水溶性藥物，可從骨水泥骨架中釋放，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持有效濃度；④不影響骨水泥的機(jī)械性能；⑤熱穩(wěn)定性；⑥發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)較低；⑦較低的血漿蛋白結(jié)合率[11]。目前，符合以上要求且在市售骨水泥中含有的抗菌藥物僅有慶大霉素、妥布霉素和萬(wàn)古霉素。

Gálvez-López等[12]研究了11種抗菌藥物丙烯酸骨水泥體外洗脫動(dòng)力學(xué)及抗菌活性，提示莫西沙星、達(dá)托霉素、厄他培南、美羅培南、頭孢噻肟等不被臨床常規(guī)加入到骨水泥的抗菌藥物能夠被洗脫并保持良好的抗菌活性，抗菌藥物在骨水泥中負(fù)載量為10%(4 g/40 g)時(shí)，既可以保證療效也可以保持骨水泥占位器的機(jī)械強(qiáng)度。此外，Gasparini[13]等同樣研究了多種抗菌藥物丙烯酸骨水泥體外洗脫動(dòng)力學(xué)及抗菌活性，提示慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、鏈霉素、凍干萬(wàn)古霉素、結(jié)晶萬(wàn)古霉素、替考拉寧、克林霉素[14]等在骨水泥中藥物濃度達(dá)到10%(4 g/40 g)時(shí)安全有效；多黏菌素在骨水泥中濃度達(dá)2.4%(0.96 g/40 g)安全有效。其中，妥布霉素是氨基糖苷類藥物中洗脫度最好的，結(jié)晶萬(wàn)古霉素是糖肽類藥物中洗脫度最好的。

除臨床上使用已經(jīng)成熟的慶大霉素、妥布霉素和萬(wàn)古霉素外，其余文獻(xiàn)資料中測(cè)試的大多數(shù)抗菌藥物雖然缺乏體內(nèi)藥效和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，但研究結(jié)果仍可為一些特殊細(xì)菌感染的患者提供寶貴的依據(jù)。

2.3 多重耐藥菌關(guān)節(jié)假體感染患者骨水泥占位器添加抗菌藥物的品種、劑量選擇 本例患者穿刺液培養(yǎng)出的銅綠假單胞菌僅對(duì)亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、替加環(huán)素、多黏菌素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感。有報(bào)道，對(duì)于多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者，需要以敏感的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，且通常需要避免患者近期使用過(guò)抗菌藥物，聯(lián)合方案可選擇氨基糖苷類或喹諾酮類[15]。其中，碳青霉烯類抗菌藥物本身穩(wěn)定性較差，盡管有報(bào)道美羅培南可以到達(dá)洗脫濃度及抗菌活性要求[13]，但也僅限于體外實(shí)驗(yàn)，無(wú)典型個(gè)案報(bào)道，且患者既往使用美羅培南后出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，抗菌藥物骨水泥藥物不斷緩慢釋放，安全性難以預(yù)測(cè)，不建議再次使用。替加環(huán)素雖然體外實(shí)驗(yàn)中可以達(dá)到理想的洗脫濃度，但是會(huì)導(dǎo)致骨水泥的機(jī)械性能降低[16]，且對(duì)本例患者致病菌并不敏感，多黏菌素因其在骨水泥中具有良好的溶出性能，且不影響骨水泥的機(jī)械性能[17]，早在1976年研究者就開(kāi)始分析其在骨水泥中的使用情況，由于擔(dān)心其不良反應(yīng)，曾中斷使用過(guò)一段時(shí)間，但隨著耐藥菌的不斷出現(xiàn)，多黏菌素又重新受到大家的關(guān)注。已有個(gè)案報(bào)道支持負(fù)載多黏菌素的骨水泥用于多重耐藥菌的治療[18-19]，其中包含多重耐藥的銅綠假單胞菌，治療效果良好。

Gasparini等[13]的研究顯示，骨水泥中藥物濃度為2.4%(12 MIU/40 g骨水泥)時(shí)，其釋放可維持1周，達(dá)到理想的治療效果。Ferry等[20]的研究顯示，骨水泥中藥物濃度為1.2%(6 MIU/40 g骨水泥)可以達(dá)到理想的治療效果。考慮到預(yù)防“二期翻新手術(shù)”過(guò)程中球菌感染的可能性，臨床藥師建議在骨水泥(每40 g)中添加6～12 MIU多黏菌素(0.18～0.36 g多黏菌素B)及3～4 g萬(wàn)古霉素。醫(yī)生采納藥師建議，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件，最終給予0.3 mg多黏菌素B及7 g萬(wàn)古霉素加入到80 g骨水泥中制成占位器，靜脈繼續(xù)使用環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，術(shù)后感染控制良好。

3 體會(huì)

骨關(guān)節(jié)感染是手術(shù)失敗的常見(jiàn)原因，抗菌藥物骨水泥的使用大大提高了該并發(fā)癥的治愈率。然而，由于抗菌藥物的廣泛使用，耐藥菌的不斷出現(xiàn)，以往的常規(guī)藥物已經(jīng)無(wú)法滿足臨床治療需要，這就需要臨床藥師分析最新研究成果，結(jié)合基礎(chǔ)理論知識(shí)，根據(jù)患者病情及藥敏結(jié)果，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的藥物及給藥劑量，制定最優(yōu)給藥方案，在治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮重要作用。