三種促排卵方案對(duì)多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植助孕的治療效果*

趙考考 喬巖巖 孫秀芹 魏麗娜

(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院,濟(jì)寧 272011)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見的排卵障礙性內(nèi)分泌疾病，因稀發(fā)排卵或無排卵導(dǎo)致不孕，經(jīng)常規(guī)促排卵治療試孕失敗后，大多需行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)助孕。由于PCOS患者雙側(cè)卵巢多囊樣改變以及復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝情況，控制性超促排卵后，更易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，中重度OHSS發(fā)生率約為14%～16%[1]，給PCOS患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，一種用藥少、OHSS發(fā)生率低、臨床妊娠率高的促排卵方案一直是生殖醫(yī)生的迫切追求。本研究回顧性分析了行IVF-ET助孕的PCOS患者，比較分析了應(yīng)用超長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、長(zhǎng)方案PCOS患者的一般資料和臨床妊娠結(jié)局，以期尋找出更適合PCOS患者的促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月至2020年2月行IVF-ET助孕的PCOS患者，共計(jì)486個(gè)周期為研究對(duì)象。PCOS診斷參照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)高泌乳素血癥；2)夫妻任何一方染色體異常；3)子宮內(nèi)膜異位癥；4)甲狀腺功能異常；5)男方重度少、弱精子癥，無精癥；6)子宮畸形。根據(jù)促排方案分為3組：超長(zhǎng)方案組(A組)，74個(gè)周期；拮抗劑方案組(B組)，80個(gè)周期；長(zhǎng)方案組(C組)，332個(gè)周期。本研究的標(biāo)本采集均征得研究對(duì)象同意，并獲得濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1A組 研究對(duì)象于月經(jīng)來潮第1～3天給予長(zhǎng)效GnRHa 3.75mg(亮丙瑞林，珠海麗珠集團(tuán)，中國(guó))1次，28～35d后抽取肘靜脈血檢測(cè)激素水平，并行陰道超聲檢查。當(dāng)達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，即內(nèi)膜厚度<0.5cm，F(xiàn)SH、LH<5mIU/ml,E2<173.2pmol/L,雙側(cè)卵巢無直徑>0.8cm竇卵泡，肌肉注射尿促性素(樂寶得，珠海麗珠集團(tuán)，中國(guó))150～300IU/d直到卵泡成熟。

1.2.2B組 研究對(duì)象于月經(jīng)來潮第2天開始給予Gn 150～300IU/d(果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)；麗申寶，珠海麗珠集團(tuán)，中國(guó))，4～5d后行陰道超聲檢查，并檢測(cè)激素水平，當(dāng)滿足下列三項(xiàng)中任何一項(xiàng)時(shí)開始加用GnRHA(思則凱，默克雪蘭諾，德國(guó))0.25mg/d至HCG扳機(jī)日：1)至少一個(gè)卵泡直徑≥1.4cm；2)E2>300pg/mL；3)LH>10IU/L。根據(jù)卵泡發(fā)育情況，卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.3C組 研究對(duì)象于黃體中期給予短效曲譜瑞林(達(dá)菲林，輝凌制藥，德國(guó))14d，前7d每日注射1支，后7d隔日注射1支，共10支。停針隔日抽取肘靜脈血檢測(cè)激素水平，并行陰道超聲檢查。當(dāng)達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，給予果納芬或者麗申寶150～300IU/d，根據(jù)卵泡發(fā)育情況，卵泡晚期增加尿促性素。

1.2.4移植、妊娠確定 促排過程中根據(jù)卵泡大小及激素水平調(diào)整Gn用量，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡直徑≥1.8cm或至少兩個(gè)卵泡直徑≥1.7cm時(shí)給予扳機(jī)，34～36h后經(jīng)陰道穿刺取卵。超長(zhǎng)方案和長(zhǎng)方案給予絨促性素6000 IU(HCG，珠海麗珠集團(tuán)，中國(guó))扳機(jī)，拮抗劑方案給予HCG 4000 IU及短效曲譜瑞林0.2mg扳機(jī)。取卵術(shù)后3d進(jìn)行胚胎移植，若獲卵數(shù)≥15個(gè)，或患者有明顯腹痛、腹脹等不適取消移植，行全胚冷凍。取卵當(dāng)天給予地屈孕酮(達(dá)芙通，蘇威制藥，荷蘭)早晚各20mg，及黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮，默克雪蘭諾，德國(guó))每日1支行黃體支持。移植后14d，血清HCG≥50 IU/L為生化妊娠，移植后28d，陰道超聲見宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠。

1.2.5觀察指標(biāo) 采集所有研究對(duì)象的相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括年齡、BMI、AMH、基礎(chǔ)FSH、LH、E2及T，Gn啟動(dòng)劑量、總劑量及天數(shù)，HCG日LH、E2、P，獲卵數(shù)，優(yōu)胚數(shù)，診斷臨床妊娠共移植次數(shù)。累計(jì)臨床妊娠率=獲得臨床妊娠周期數(shù)(包括所有新鮮周期移植和冷凍移植后，得到的臨床妊娠周期數(shù))/新鮮刺激周期治療周期總數(shù)×100%，全胚冷凍周期OHSS發(fā)生率=OHSS周期數(shù)(包括輕、中、重度)/新鮮刺激周期中行全胚冷凍治療周期總數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3種促排卵方案一般情況及促排情況的比較

3組間患者年齡、BMI、AMH、基礎(chǔ)FSH、LH、E2、T水平，HCG日P水平，獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；A組和B組較C組Gn啟動(dòng)劑量大，A組較B組和C組Gn總劑量、Gn天數(shù)多，A組較C組HCG日E2水平高，A組較B組和C組HCG日LH水平低，C組較B組HCG日LH水平低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3種促排卵方案一般情況及促排情況的比較

2.2 3種促排卵方案妊娠結(jié)局比較

3組間比較累計(jì)臨床妊娠率及移植次數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩兩比較B組較A組和C組卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)。見表2。

表2 3種促排卵方案累計(jì)妊娠結(jié)局比較

3 討論

PCOS是排卵障礙性不孕癥患者最常見的病因，促排卵治療6個(gè)周期仍未孕，部分患者需行IVF-ET助孕，PCOS復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常易導(dǎo)致卵子質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜容受性降低、OHSS等。高LH水平和LH/FSH比例倒置使卵泡過早黃素化，卵子質(zhì)量及形成的胚胎質(zhì)量相對(duì)較差[3]。高LH水平使子宮內(nèi)膜過早表達(dá)孕激素受體改變內(nèi)膜的種植窗；長(zhǎng)期雌激素刺激可使子宮內(nèi)膜異常增生降低內(nèi)膜的容受性。雙側(cè)卵巢多囊樣改變、高AMH水平增加了超促排卵OHSS發(fā)生率。因此，IVF-ET助孕過程中個(gè)體化的促排卵方案對(duì)PCOS患者至關(guān)重要，低費(fèi)用、低OHSS發(fā)生率、高優(yōu)胚率，并最終安全分娩一位健康的嬰兒是每位臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)。目前，PCOS患者常用的促排方案有超長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、長(zhǎng)方案等，哪一種方案更適合PCOS患者尚無統(tǒng)一定論。

GnRH激動(dòng)劑方案主要有超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案。GnRH激動(dòng)劑通過飽和垂體相關(guān)受體后達(dá)到垂體脫敏，可很好的改善PCOS患者高LH水平、抑制早發(fā)LH峰的出現(xiàn)，且卵泡的同步性好[4]。超長(zhǎng)方案通過長(zhǎng)效GnRHα預(yù)處理，可以增加子宮內(nèi)膜整合素αvβ3分泌及胞飲突的數(shù)量提高內(nèi)膜的容受性[5-6]，進(jìn)而提高臨床妊娠率。但是垂體的抑制作用需要更多Gn促排卵，且臨床治療周期長(zhǎng)，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及OHSS發(fā)生率。超長(zhǎng)方案較長(zhǎng)方案垂體降調(diào)節(jié)的時(shí)間更長(zhǎng)，一般28～35d。拮抗劑方案無“flare up”作用，能迅速抑制早發(fā)LH峰出現(xiàn)，縮短Gn的用量及時(shí)間，經(jīng)濟(jì)效益高[7],可用GnRHα替代HCG誘導(dǎo)LH峰促進(jìn)卵泡成熟，降低OHSS發(fā)生率[8]。但是拮抗劑可與內(nèi)膜相關(guān)受體結(jié)合降低內(nèi)膜容受性，且GnRHα較HCG半衰期短、受體結(jié)合能力差，溶黃體提早發(fā)生，黃體功能缺陷[9-10],因此,在我們研究中，拮抗劑方案組新鮮周期采取了全胚冷凍，擇期行凍胚移植。

我們研究顯示拮抗劑方案Gn啟動(dòng)劑量較長(zhǎng)方案大，但Gn總劑量無差異。超長(zhǎng)方案Gn總劑量及Gn天數(shù)較拮抗劑方案和長(zhǎng)方案多；超長(zhǎng)方案Gn總劑量多，這與超長(zhǎng)方案垂體抑制作用強(qiáng)烈，需要更多的Gn讓卵巢“蘇醒”，高Gn總量導(dǎo)致HCG日E2水平升高，有更多的卵泡發(fā)育，但未增加獲卵數(shù)及優(yōu)胚數(shù)，且3組間累計(jì)臨床妊娠率、移植次數(shù)無顯著差異。超長(zhǎng)方案增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并沒有明顯改善臨床妊娠結(jié)局。全胚冷凍是減少OHSS發(fā)生的有效措施，而我們的研究對(duì)象中B組因拮抗劑對(duì)內(nèi)膜容受性的影響采取了全胚冷凍，為使3組間資料的可比性，我們比較了3組間全胚冷凍周期中OHSS發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)拮抗劑方案較超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案OHSS發(fā)生率低。趙冬梅等[11]報(bào)道超長(zhǎng)方案較長(zhǎng)方案Gn天數(shù)、Gn總量高，但獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、臨床妊娠率無差異，與本文研究結(jié)果一致。李蘇萍等[12]報(bào)道超長(zhǎng)方案較長(zhǎng)方案臨床妊娠率高，早期自然流產(chǎn)率低。Alinany等[13]報(bào)道拮抗劑方案可使高反應(yīng)人群OHSS發(fā)生率降低10%，與本文研究結(jié)果一致。蔡文元等[14]報(bào)道超長(zhǎng)方案Gn天數(shù)、Gn總量、臨床妊娠率高于拮抗劑方案，但中重度OHSS發(fā)生率高。本研究提示超長(zhǎng)方案、長(zhǎng)方案、拮抗劑方案累計(jì)臨床妊娠率無差異，這可能與超長(zhǎng)方案組HCG日低LH水平抵消了超長(zhǎng)方案對(duì)內(nèi)膜及卵子質(zhì)量的部分優(yōu)勢(shì)，另一方面拮抗劑組采取了凍胚移植，拮抗劑對(duì)內(nèi)膜容受性及黃體功能的影響不存在。

拮抗劑方案促排時(shí)間短、Gn用量少，且OHSS并發(fā)癥發(fā)生率低，對(duì)PCOS患者來說是一種較為理想的促排卵方案。