制藥行業(yè)純凈蒸汽系統(tǒng)設(shè)計關(guān)鍵點探討

文/杜云川

作為常用加熱和滅菌介質(zhì)的純凈蒸汽——在制藥工藝中被廣泛地使用。因此，各國的制藥規(guī)范中都對純凈蒸汽的品質(zhì)做出了嚴格的規(guī)定。本文將從制藥蒸汽工藝應(yīng)用的角度出發(fā)，探討潔凈蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計要點，以及如何保障滅菌工藝效果。

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純凈蒸汽系統(tǒng)是藥物生產(chǎn)的重要組成部分，本文將從“質(zhì)量源于設(shè)計”的角度出發(fā)，通過介紹純凈蒸汽的品質(zhì)要求、潛在風(fēng)險點以及純凈蒸汽系統(tǒng)設(shè)計的關(guān)鍵點，給出符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求的系統(tǒng)設(shè)計解決方案。

1 純凈蒸汽的質(zhì)量標準

在討論純凈蒸汽的純度要求之前，有必要先考慮用于藥物生產(chǎn)的水的純度要求。這是因為蒸汽的純度常常是由其冷凝物的純度定義的，并且在判定冷凝物的純度時，通常會參照已公布的水純度標準之一。所以純凈蒸汽的純度要求通常為，蒸汽冷凝水的純度達到注射用水標準。

從滅菌效果來看，除了純度之外，純凈蒸汽的品質(zhì)也是核心的控制因素。蒸汽品質(zhì)為氣體中飽和蒸汽所占百分比，或者更確切地說，為氣體中蒸汽與汽水混合物的質(zhì)量比。歐洲標準機構(gòu)已經(jīng)為用于設(shè)備消毒的蒸汽制定了專門標準（EN285，HTM2010和HTM2031標準)，其中涵蓋了飽和蒸汽的干度標準、過熱程度及存在的不凝氣的體積標準。

2 純凈蒸汽系統(tǒng)設(shè)計的關(guān)鍵問題

在設(shè)計生物制藥行業(yè)的純凈蒸汽和冷凝水系統(tǒng)時，必須考慮兩個關(guān)鍵問題：腐蝕問題和微生物滋生的預(yù)防。

2.1 腐蝕問題

純凈蒸汽系統(tǒng)的電導(dǎo)率非常低，導(dǎo)致其中的介質(zhì)非常具有侵蝕性，離子也特別活躍。同時，與一般的工業(yè)蒸汽系統(tǒng)不同，潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)中不含腐蝕抑制劑。這意味著，在工業(yè)蒸汽系統(tǒng)中常用的碳鋼、銅錫合金和青銅組件，在潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)中將很快就會遭受腐蝕。因此，用于這些系統(tǒng)的金屬組件的材質(zhì)至少要為316L不銹鋼。使用的非金屬材質(zhì)則包括EPDM（三元乙丙橡膠）和PTFE（聚四氟乙烯）。

但即便是使用了316L不銹鋼的組件，在高純度蒸汽系統(tǒng)中也經(jīng)常會遇到被稱作 “過氧化腐蝕”的特殊形式的腐蝕。在這種腐蝕中，不銹鋼表面的鈍化膜會被破壞，形成一層紅色、棕色或黑色的膜。這層膜通常是穩(wěn)定的，不會對藥物產(chǎn)品造成威脅。然而，有時形成的膜是粉末狀的，它會與表面分離，使得與蒸汽接觸的設(shè)備發(fā)生褪色。如果這種情況發(fā)生，并且藥物制造商認為這可能會對產(chǎn)品造成污染，蒸汽發(fā)生器和系統(tǒng)就需要清理；此時，采用的是一種被稱為“去除過氧化腐蝕”的工藝。清理的方法有很多種，但它們?nèi)夹枰没瘜W(xué)處理的方式去除表面層，實質(zhì)上是一種腐蝕工藝。在去除過氧化腐蝕后，必須采用特定工藝重新使不銹鋼表面形成鈍化層，因為該鈍化層可以起到防腐作用。

2.2 預(yù)防微生物的生長

在一定運行壓力下的蒸汽可以殺死細菌和它們的孢子，所以在純凈蒸汽系統(tǒng)中持續(xù)與蒸汽接觸的部分都是無菌的。然而，如果冷凝水在系統(tǒng)中積聚并發(fā)生了冷卻，那么這些積聚的水可能會提供一個非常適合細菌生長的環(huán)境。盡管這些細菌碰到蒸汽時可能還是會被殺死，但它們的分解產(chǎn)物，包括內(nèi)毒素在內(nèi)，仍有可能存在，因為通常的潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)內(nèi)的溫度并不能破壞內(nèi)毒素。

3 純凈蒸汽系統(tǒng)的一般設(shè)計要求

用于潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)的給水純度非常高，這使得它的腐蝕性非常強，可以使得常用于工業(yè)蒸汽系統(tǒng)的碳鋼迅速就被腐蝕。這不僅會損壞組件和管道，而且還會導(dǎo)致蒸汽的污染。系統(tǒng)中組件的任何腐蝕都能迅速擴散，導(dǎo)致“過氧化腐蝕”現(xiàn)象形成。腐蝕產(chǎn)物也將被蒸汽沿系統(tǒng)夾帶到其他使用蒸汽的地方。為了避免這種情況發(fā)生，用于高純度蒸汽系統(tǒng)的組件必須由耐腐蝕的不銹鋼制造。常用的不銹鋼以及其成分組成如表1所示。

表1 純凈蒸汽常用不銹鋼的成分組成

對于非金屬材質(zhì)(如塑料、合成橡膠或粘結(jié)劑)的使用，則取決于制藥企業(yè)的具體需求，材質(zhì)應(yīng)符合FDA 21 CFR Part 177（《聯(lián)邦法規(guī)21章》第177款）和美國藥典（USP）VI級的相關(guān)要求。

表面光潔度是系統(tǒng)設(shè)計需要考慮的另外一個核心關(guān)鍵點。提高表面光潔度，主要是為了降低微生物在表面縫隙生長的風(fēng)險，從而維持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。由于蒸汽溫度很高，大部分菌體都會被殺死。然而，熱原質(zhì)、菌體死細胞是無法去除的，這將導(dǎo)致不可容許的污染。另外，對材質(zhì)表面進行拋光也是為了提高材質(zhì)的耐腐蝕性。由于制藥企業(yè)對用于生物制藥業(yè)中潔凈系統(tǒng)(潔凈和純凈蒸汽、注射用水、純水和潔凈氣體等)的無菌要求非常高，管道系統(tǒng)、設(shè)備和組件都需要達到特定的表面光潔度。通常以機械“粗糙度”(單位為微米或微英寸，Ra即表示算術(shù)平均粗糙度)或“粒度”(如180粒度)對表面光潔度進行度量。

4 純凈蒸汽的產(chǎn)生

常見的純凈蒸汽發(fā)生器有兩種：熱虹吸型發(fā)生器和降膜式蒸發(fā)器。

熱虹吸型發(fā)生器如圖1所示，有一個連接到立式再沸器的立式壓力容器。蒸汽在再沸器的管殼表面產(chǎn)生，并被排放到容器的氣相空間中。當(dāng)蒸汽在再沸器中生成并被排出時，就會形成壓差，使更多的水從容器流至再沸器。因為容器中的水接近沸點，有一些液體會閃蒸成蒸汽，這會在潔凈蒸汽中生成一些液滴。在設(shè)計上，壓力容器相對較大、較高，這可以降低蒸汽的速度，從而達到分離出水滴的目的。此外，熱虹吸型發(fā)生器通常還會在出口處安裝一個除霧器或者擋板。

圖1 熱虹吸型發(fā)生器

降膜式蒸發(fā)器如圖2所示，其中的水會沿著管束流下，在下落過程中被加熱。在管束底部，蒸汽會被排放到圍繞著管束的夾套底部。這樣的設(shè)計使得保有的水量非常少，將排放的要求降到了最低，并減少了因閃蒸而產(chǎn)生的水滴。設(shè)置在管束外壁和夾套內(nèi)壁間的擋板使蒸汽以螺旋的路線向上移動。蒸汽中混入的任何液滴都可以通過與擋板或壁的碰撞除去。

圖2 降膜式蒸發(fā)器

由于在純凈蒸汽發(fā)生器中不能使用防腐劑，但制藥企業(yè)對于蒸汽純度又有著較高要求，且給水的離子俘獲能力極強，所以發(fā)生器中與產(chǎn)品接觸的表面材質(zhì)必須耐腐蝕，通常使用316L不銹鋼。純凈蒸汽發(fā)生器的衛(wèi)生型結(jié)構(gòu)包括，在一切可能之處使用環(huán)形軌道鎢極惰性氣體保護(TIG)焊接，或使用機械焊接并在焊接后將內(nèi)表面研磨光滑。另外，所有可拆卸的連接都應(yīng)為衛(wèi)生型設(shè)計；推薦使用管道對接焊或采用衛(wèi)生型卡箍連接，應(yīng)注意法蘭和螺紋連接不屬于衛(wèi)生型連接。為了避免可能的交叉污染，應(yīng)使用工業(yè)蒸汽作為熱源的熱交換器，而蒸發(fā)器也應(yīng)為雙層管板，管形設(shè)計如圖3所示，這樣才能防止純凈蒸汽被加熱介質(zhì)污染。

圖3 管型設(shè)計

在配置上通常還會使用一臺裝有電導(dǎo)率儀和報警裝置的取樣冷卻器，用來監(jiān)測純凈蒸汽冷凝水的純度。冷凝水的電導(dǎo)率可以提供有關(guān)分配蒸汽是否適合及適用方面的信息，決定它最終是否可以使用。

5 純凈蒸汽的分配

純凈蒸汽分配系統(tǒng)的關(guān)鍵要求是將蒸汽輸送至使用點，并且確保蒸汽無污染，保持干燥、飽和的狀態(tài)，且不能過熱。用于一般蒸汽分配系統(tǒng)的基本原理也同樣適用于潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)，但是有一些顯著的差別，主要體現(xiàn)在對結(jié)構(gòu)材質(zhì)和衛(wèi)生設(shè)計的要求上。

5.1 管道口徑

與工業(yè)蒸汽一樣，應(yīng)確定正確的純凈蒸汽分配系統(tǒng)管線尺寸，以防止腐蝕和噪音。通常發(fā)生器壓力保持在3～4 bar g，以盡量減少管線口徑、降低熱損失、減少安裝費并提升蒸汽的干度。管道選型的流速不宜過快，最高不得超過35 m/s。主管道流速應(yīng)控制在10～15 m/s，分支管道流速應(yīng)控制在25 m/s左右。

5.2 排除空氣

在啟動或停止運行時，分配系統(tǒng)中會不可避免地存在空氣或其他不凝氣體。這些氣體必須除去，否則就會造成制程中殺菌的不充分。這是因為空氣是有效的絕熱體（即便是混在蒸汽中）——1 mm厚的空氣膜與一層15 m厚的銅墻具有相同的熱阻，在實際運行過程中，存在于換熱表面或殺菌表面的這層空氣膜，將會降低冷凝水膜接觸面的溫度，從而導(dǎo)致殺菌不充分。為了有效、自動地將空氣和其他不凝氣體排出分配系統(tǒng)，應(yīng)將壓力熱平衡式潔凈型排空閥安裝在下列設(shè)備上：輸送主管、分離器、反應(yīng)器、高壓殺菌器及其他設(shè)備。

5.3 排除蒸汽中攜帶的水滴

一般而言，制藥企業(yè)會要求由純凈蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生的蒸汽非常干燥，因為夾帶的水滴會影響蒸汽的電導(dǎo)率和純度等級。然而，只要蒸汽離開發(fā)生器進入分配系統(tǒng)，由于發(fā)生熱損失，水蒸汽就會開始凝結(jié)，這將導(dǎo)致蒸汽品質(zhì)的降低。

在蒸汽到達用汽點前，降低壓力可以排除其中的水滴，使蒸汽在要求的壓力下達到飽和溫度。從系統(tǒng)的設(shè)計來看，只用疏水閥可能不能完全將水滴從蒸汽中除去，因此還需要在用汽點調(diào)節(jié)閥前后安置一個汽水分離器。如果分離器位于調(diào)節(jié)閥的上游，還可保護調(diào)節(jié)閥以免發(fā)生水錘（抽絲現(xiàn)象)，使調(diào)節(jié)閥膜片免受沖擊損壞。

5.4 取汽

良好的工程慣例指出，從主管或輸送管線取汽應(yīng)從管道的頂部，而不是底部取汽，如圖4所示。這種做法將有助于保證蒸汽在從主管線輸送到支管線的過程中保持干燥狀態(tài)。

圖4 取汽方式

5.5 冷凝水排除

積聚冷凝水的區(qū)域可能是細菌和微生物繁殖的理想環(huán)境。由于細菌和微生物可能會產(chǎn)生系統(tǒng)不可接受的大量內(nèi)毒素，所以它們是導(dǎo)致系統(tǒng)失效的潛在因素。為了盡可能地減少分配系統(tǒng)內(nèi)的冷凝水積聚，應(yīng)遵守下列通用性指南：

?管道應(yīng)保證傾斜，使冷凝水直接向下方安裝疏水閥的位置流動；典型水平管道的傾斜度應(yīng)至少為1∶100。

?管道應(yīng)支撐良好，避免下垂，從而盡可能地減少可能積聚冷凝水的死點。

?應(yīng)在冷凝水可能積聚的所有位置安裝疏水閥。例如，在控制閥和隔斷閥的上游、直管道的底部和任何系統(tǒng)的低位上，至少應(yīng)每間距30 m就安裝1個疏水閥。

?對于4"以內(nèi)的輸送管道，集水槽的尺寸應(yīng)與之相同，對于6"或更大的管道，集水槽的尺寸應(yīng)比其小一號或兩號。集水槽應(yīng)安裝在底部，避免造成冷凝水的再次積聚。

?疏水閥應(yīng)垂直向下地排放集水槽中的冷凝水，避免冷凝水積聚，如圖5所示。

圖5 排水方式

6 關(guān)鍵閥門的選擇

6.1 蒸汽疏水閥

簡單地說，蒸汽疏水閥的目的是自動排放冷凝水，保持系統(tǒng)中蒸汽的干度。用于潔凈和純凈蒸汽系統(tǒng)的疏水閥通常有以下兩類：①主管疏水閥，用于除去制程連接上游的主輸送管道系統(tǒng)中的冷凝水；②制程排液疏水閥，用于除去制程中的冷凝水，如在工藝管道、儲罐、反應(yīng)器等上的SIP（就地消毒）應(yīng)用。

對于實際應(yīng)用，本文推薦兩種不同類型的疏水閥：

①熱動力型疏水閥。其運行基于速度原理，會將速度較低的低溫冷凝水排出，當(dāng)受到速度較高的高溫冷凝水或蒸汽沖擊時，閥門就會關(guān)閉。這種疏水閥防止堵塞的能力較差，因而不能應(yīng)用在蒸汽可能夾帶固體殘留物的場合，如生物反應(yīng)器的SIP中。當(dāng)出現(xiàn)故障時，這種疏水閥通常會處于打開的狀態(tài)。熱動力型疏水閥適合用在潔凈蒸汽的輸送主管，和疏水閥持續(xù)暴露在蒸汽下的場合。

②壓力平衡式熱靜力疏水閥。其運行原理是利用蒸汽和冷凝水之間的溫差進行疏水。這種疏水閥有一個填充酒精/水混合物的液囊，在一定的溫度下會膨脹，堵住蒸汽流；但是會對低溫的冷凝水打開。這種疏水閥在安裝上需要在閥前有一段散熱直管段，對于低于飽和曲線2～5℃的液囊，散熱直管段需要300 mm到450 mm左右的長度。

如果是工藝制程應(yīng)用的疏水閥，還需要增加以下標準：

?良好的排水能力/清潔能力，內(nèi)表面光潔度通常需要達到180粒度或 0.5～ 0.6 μmRa(即20～25微英寸)。這樣便可以使所有的制程雜質(zhì)在SIP循環(huán)中都能輕易地流過疏水閥；

?為了能快速拆分閥體，便于清潔和維護，通常采用卡箍型閥體；往往需要頻繁地拆分腔體，有時在每個批次之后都要進行拆分；

?ASME BPE 2007規(guī)定了疏水閥底部的排液角度應(yīng)至少為15 ?，以便于排液。

6.2 隔斷閥

純凈蒸汽系統(tǒng)中用于隔斷的閥主要有兩種類型：隔膜閥和球閥。雖然選擇哪種閥門取決于實際應(yīng)用，但從衛(wèi)生的角度看，隔膜閥更好。然而，隔膜閥不適合在蒸汽壓力超過1.5～2.0 bar g(即20～30 psi g)的環(huán)境下連續(xù)使用，并且其閥門是常開的。因此，對于這種情況下的分配系統(tǒng)，應(yīng)選擇衛(wèi)生設(shè)計的球閥，因為其設(shè)計堅固，可以連續(xù)使用。如前文所討論的，如果蒸汽供給是連續(xù)的，蒸汽的自殺菌特性應(yīng)能保證無菌運行。

6.3 壓力控制

用汽點減壓最簡單的方法就是采用一個衛(wèi)生設(shè)計的直接作用減壓閥。蒸汽會進入閥門底部的進口并穿過閥座。作用于膜片下側(cè)的壓力會抵消彈簧力，該彈簧力可以通過調(diào)節(jié)螺栓進行設(shè)定。調(diào)節(jié)閥門開度可以保持力平衡，提供穩(wěn)定的下游壓力。對于需要非常精確的壓力控制或需要非常大的壓力降的應(yīng)用情況，應(yīng)使用衛(wèi)生設(shè)計的電動或氣動控制閥。

需要注意的是，任何用于蒸汽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制裝置，如壓力控制閥，必須供給干燥的蒸汽，蒸汽不能夾帶水滴，以避免閥座表面發(fā)生抽絲現(xiàn)象。因此，還需要在閥前安裝高效汽水分離裝置。

6.4 取樣

根據(jù)工藝需要，應(yīng)通過可接受的取樣技術(shù)檢測蒸汽的純度。蒸汽的一部分氣流可以通過一個裝有取樣閥的取樣冷卻器。如果取樣的目的是為了檢測內(nèi)毒素或熱原質(zhì)，取樣冷卻器、管道和閥門應(yīng)為衛(wèi)生型結(jié)構(gòu)。取樣冷卻器通常安裝在發(fā)生器、輸送管道上的各點和/或用汽點上。在發(fā)生器處安裝取樣冷卻器時，通常還會安裝電導(dǎo)率監(jiān)測儀和報警裝置。

結(jié)語

在設(shè)計純凈蒸汽系統(tǒng)時，制藥企業(yè)應(yīng)從制藥GMP的角度出發(fā)，在設(shè)計階段就開始考慮如何控制污染，防范風(fēng)險，以確保蒸汽在達到制程時具備良好的品質(zhì)和純度。本文主要從純凈蒸汽系統(tǒng)關(guān)鍵設(shè)計點的角度出發(fā)，提出了一些見解，希望能夠為制藥企業(yè)在提升純凈蒸汽系統(tǒng)質(zhì)量方面提供有益的參考。