恩替卡韋相關(guān)的中毒性表皮壞死松解癥1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魯 瑞， 耿曉珍， 黨雙鎖， 王文俊

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染科， 西安 710004

恩替卡韋是目前治療HBV感染的一線用藥，不良反應(yīng)少見且多屬輕微[1]。中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一種罕見的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，絕大多數(shù)由藥物引起[2]。本文報道1例恩替卡韋相關(guān)的TEN，此前類似病例國內(nèi)外僅報道1例[3]。同時，本文對恩替卡韋相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)作一文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者男性，26歲，農(nóng)民，因“皮疹伴發(fā)熱10 d”于2019年4月16日收入本院皮膚科。10天前于外院住院治療乙型肝炎期間出現(xiàn)軀干和四肢紅色甲蓋至兒掌大小紅斑，伴發(fā)熱，體溫達(dá)39.5 ℃。皮疹出現(xiàn)1個月內(nèi)曾服用恩替卡韋分散片(0.5 mg，1次/d)，靜脈滴注還原型谷胱甘肽(1.8 g，1次/d)、多烯磷脂酰膽堿(20 mL，1次/d)、復(fù)方甘草酸苷(160 mg，1次/d)、丁二磺腺苷蛋氨酸(1 g，1次/d)、前列地爾(10 μg，1次/d)和頭孢他啶(2 g，2次/d)。懷疑藥疹，將頭孢他啶換為阿莫西林克拉維酸，給予甲潑尼龍(80 mg，1次/d)靜脈滴注，效果不佳。后反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40 ℃，紅斑蔓延至頭面部、軀干及四肢，除恩替卡韋繼續(xù)服用外，停用其他所有靜脈及口服藥物，繼續(xù)甲潑尼龍靜脈滴注，布洛芬口服，皮疹和發(fā)熱無改善。4天前，皮損突然加重，泛發(fā)全身，面部、軀干及四肢彌漫性潮紅，伴大片狀脫屑、瘙癢、關(guān)節(jié)痛。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓109/72 mmHg。面部、軀干及四肢皮膚彌漫性潮紅，皮膚表面糠秕狀脫屑，其上可見散在分布粟粒至黃豆大丘疹、水皰，皰壁松弛，皰液渾濁，未見明顯抓痕、潰瘍、糜爛、結(jié)痂。面部及四肢皮膚非凹陷性水腫，關(guān)節(jié)未見明顯腫脹。雙眼結(jié)膜充血、紅腫，有分泌物，口腔黏膜未見明顯異常，毛發(fā)、指趾甲未見明顯異常。鞏膜輕度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，心肺聽診未見異常，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，腹水征陰性。入院檢查：膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高(總膽紅素 57.80 μmol/L，直接膽紅素 24.70 μmol/L，間接膽紅素 33.10 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 154 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 110 U/L)，心肌酶升高(谷草轉(zhuǎn)氨酶 111 U/L，乳酸脫氫酶 623 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶 303 U/L)；血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)(19.14×109/L)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)(6.59×109/L)及比例(34.4%)升高；血IgE升高(664 IU/mL)；血培養(yǎng)、降鈣素原、風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、EB病毒、流感、類風(fēng)濕因子和自身抗體均陰性。入院診斷為TEN。

既往史：14年前發(fā)現(xiàn)HBV感染，未重視。50天前出現(xiàn)乏力、納差、腹脹，于當(dāng)?shù)卦\所按腹瀉治療，不見好轉(zhuǎn)。46天前發(fā)現(xiàn)眼黃，尿色加深如濃茶，腹脹、乏力、納差加重。42天前收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院感染科，入院后查肝功能：總膽紅素210.4 μmol/L，直接膽紅素114.2 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1977 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶874 U/L，白蛋白38.9 g/L，堿性磷酸酶151 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶117 U/L；凝血酶原活動度51%；血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)8.25×109/L，血紅蛋白159 g/L，血小板計數(shù)160×109/L，中性粒細(xì)胞比例84.9%；肝炎系列：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA>1.7×108IU/mL；甲胎蛋白36.39 ng/mL；上腹部CT示肝臟密度彌漫性減低。42天前開始口服恩替卡韋分散片(0.5 mg，1次/d)，同時靜脈滴注還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、復(fù)方甘草酸苷、丁二磺腺苷蛋氨酸、前列地爾和頭孢他啶?；颊吒喂χ笜?biāo)改善，出院時總膽紅素25.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶32 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶38 U/L，血常規(guī)正常。否認(rèn)其他疾病，否認(rèn)乙型肝炎家族史。

經(jīng)本院感染科會診，停用恩替卡韋，換用富馬酸丙酚替諾福韋(25 mg，1次/d)抗HBV治療，換藥后第2天體溫即恢復(fù)正常。此外，血漿置換1次，靜脈滴注人免疫球蛋白(30 g/d，共3 d)和甲潑尼龍(60 mg，1次/d)沖擊治療，夫西地酸乳膏和復(fù)方黃柏液外用。患者未再發(fā)熱，皮損減輕。住院10 d后出院，出院時，面部、軀干、四肢皮膚彌漫性潮紅斑明顯消退，部分皮損消退后留有色素沉著斑，表面可見糠秕狀脫屑，其上水皰數(shù)量較前明顯減少，大部分水皰破潰、塌陷、結(jié)痂；骶尾部糜爛面較前明顯縮小，大部分結(jié)痂；雙下肢腫脹較前明顯減輕，腘窩水皰破潰塌陷，部分結(jié)痂；雙眼結(jié)膜無充血；口腔黏膜未見明顯異常，毛發(fā)、指趾甲未見明顯異常；未見新發(fā)皮損。

出院后繼續(xù)口服富馬酸丙酚替諾福韋、復(fù)方甘草酸苷片和甲潑尼龍片，甲潑尼龍片逐漸減量并停藥。出院后1個月皮疹完全消退。最近1次隨訪為2020年6月，皮疹無復(fù)發(fā)，肝功能、血常規(guī)和甲胎蛋白均正常，HBV DNA低于100 IU/mL。

2 討論

本例患者出皮疹前使用了抗生素、恩替卡韋和保肝藥物。住院期間排除了風(fēng)疹、EB病毒、水痘、細(xì)菌感染和自身免疫性疾病，結(jié)合皮疹特點、升高的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目和血IgE水平，診斷為藥物引起的TEN?？紤]到患者為HBV感染引起的嚴(yán)重肝損傷，抗病毒為病因治療，所以在皮疹之初停用了其他藥物，唯獨沒有停恩替卡韋治療，即便使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，皮疹仍在加重，且高熱不退。這提示引起該患者TEN的藥物最可能是恩替卡韋。把恩替卡韋換成富馬酸丙酚替諾福韋1 d后，患者體溫即恢復(fù)正常，進(jìn)一步提示恩替卡韋致敏可能。出于倫理要求，藥物激發(fā)禁用于TEN致敏藥物的確定[2]。藥物斑貼試驗和藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)在確定致敏藥物方面具有臨床價值[2]。遺憾的是，本例患者未能測試。

恩替卡韋抗HBV效能強，耐藥率低，不良反應(yīng)少，是目前國內(nèi)外指南推薦的一線抗HBV藥物[1,4-5]。該藥為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)變成具有活性的三磷酸鹽；后者抑制HBV DNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，從而阻斷HBV的復(fù)制。恩替卡韋的細(xì)胞毒性較弱，只有在高濃度下才影響線粒體DNA的復(fù)制[6]。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率總體較低，且一般比較輕微，包括肌痛、感覺減退、脂肪酶升高、血清肌酐升高、低磷血癥、肌無力、胰腺炎和肌酸激酶升高等[7]。

恩替卡韋的皮膚不良反應(yīng)少見。檢索PubMed、EMBASE、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，僅有8例個案報道，含本例共9例(表1)[3,8-14]。這些皮膚不良反應(yīng)包括速發(fā)型皮膚過敏反應(yīng)[8]、斑丘疹[9,12]、肉芽腫[10]、大皰型皮疹[13]、紅斑[11,14]和TEN[3]。從暴露于恩替卡韋至皮損出現(xiàn)，間隔2 d～6個月。除1例選擇減量服藥外[11]，其他8例均停用恩替卡韋，其中6例換用其他抗HBV藥物[3,8,12-14]，2例至少在隨訪期內(nèi)沒有再接受抗HBV治療[9-10]。僅1例患者嘗試再次服用恩替卡韋，再次服藥后皮疹復(fù)發(fā)[9-10]，經(jīng)停藥和對癥治療，皮疹消退[10]。治療過敏性皮炎時糖皮質(zhì)激素最為常用，也有聯(lián)合抗組胺藥者。本例患者病情嚴(yán)重，治療時使用了血漿置換和靜脈滴注人免疫球蛋白。凡停用恩替卡韋的患者，皮疹均消退[3,8-10,12-14]；1例恩替卡韋減量的患者皮疹有所減輕，但未完全消退[11]。

表1 恩替卡韋相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的個案報道

TEN是一種嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)，以水皰及泛發(fā)性表皮松解為特征，可伴多系統(tǒng)損害，病死率高達(dá)14.8%[15]。絕大多數(shù)TEN由藥物引起，如精神類藥物、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗生素、靶向藥和抗病毒藥等。機體遺傳背景如人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性被認(rèn)為與疾病的發(fā)生有關(guān)[16]。TEN的治療包括停用可疑藥物，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、靜脈滴注人免疫球蛋白、環(huán)孢素、生物制劑(如腫瘤壞死因子α拮抗劑)和血漿置換[2]。恩替卡韋相關(guān)的TEN極為罕見，此前僅有1例個案報道[3]。本例患者除皮膚黏膜反應(yīng)外，還合并心肌損害，故病情更為嚴(yán)重。上述2例患者均及時停藥，是成功救治的關(guān)鍵。抗病毒藥物分別換用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋，有利于慢性乙型肝炎病情的長期控制。

由于個案報道往往存在報道偏倚，真實世界中恩替卡韋相關(guān)的TEN應(yīng)該遠(yuǎn)不止上述2例。例如，韓國一項納入745例和我國一項納入73例嚴(yán)重藥疹的隊列中均有1例TEN或重癥多形性紅斑患者被認(rèn)為與恩替卡韋有關(guān)[17-18]。因此，作為一線推薦和廣泛使用的抗HBV藥物，恩替卡韋的皮膚不良反應(yīng)需引起注意，特別是有TEN傾向或已經(jīng)發(fā)展為TEN者，應(yīng)考慮到恩替卡韋致病的可能。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：魯瑞負(fù)責(zé)個案資料的整理和論文初稿的撰寫；耿曉珍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，參與個案資料的核對和論文討論；黨雙鎖指導(dǎo)論文的寫作；王文俊負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。