IL-27在急性冠脈綜合征患者中的研究進(jìn)展

陳永杰 孫 林

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，由于促炎和抗炎介質(zhì)之間的失衡導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[1]。冠脈內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定甚至斑塊破裂引起血栓栓塞的病理基礎(chǔ)，急性期炎癥因子在斑塊破裂過(guò)進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用[2]。IL-12家族成員是一類(lèi)具有多種生物學(xué)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35，它們與各種心血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、主動(dòng)脈夾層、心臟肥大、心肌梗死和急性心臟損傷[3]。有研究表明，IL-27的血清水平與冠心病的嚴(yán)重程度及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)[4]。但I(xiàn)L-27在急性冠脈綜合征患者血清中的水平變化、心臟缺血損傷再灌注中的作用及對(duì)急性冠脈綜合征患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響目前尚未完全闡明[5]。因此，探討IL-27在急性冠脈綜合征中的水平變化對(duì)急性冠脈綜合征患者的早期診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。本文對(duì)IL-27在急性冠脈綜合征患者中的水平變化及臨床意義進(jìn)行闡述。

1. IL-27的結(jié)構(gòu)和功能

IL-27在2002年被首次發(fā)現(xiàn)，它在結(jié)構(gòu)上與IL-12、IL-23和IL-35相似[6～8]。IL-27是由Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)基因3(EBI3)、p28組成的異二聚體細(xì)胞因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特性及共有受體，歸屬于IL-6/IL-12超家族[9]。EBI3是IL-12p40相關(guān)蛋白，是一種四螺旋束的細(xì)胞因子，分子量為34kDa，在轉(zhuǎn)化%B病毒的B細(xì)胞培養(yǎng)上清液中被首次發(fā)現(xiàn)。p28是一種IL-12p35相關(guān)多肽，由兩個(gè)纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)域組成，分子量為24.5kDa[10]。p28和EBI3的來(lái)源是髓系細(xì)胞，主要是單核細(xì)胞和活化的樹(shù)突細(xì)胞(DC)[6]。IL-27可以通過(guò)抗原呈遞來(lái)分泌單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和DC[11]。

2. IL-27受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-27受體(IL-27R)可以在T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、DC和ECs等細(xì)胞上表達(dá)[15，16]。IL-27R由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈糖蛋白130(gp130)和孤兒細(xì)胞因子受體WSX-1(也稱(chēng)為IL-27Rα)組成[11]。亞基gp130與IL-6及IL-35受體共享，而WSX-1僅存在于IL-27受體中[15,17]。WSX-1是一種I型跨膜蛋白，可在與配體結(jié)合及受體復(fù)合物形成時(shí)激活JAK/STAT信號(hào)通路[9]。WSX-1在初始狀態(tài)下以低水平表達(dá)，而在效應(yīng)和記憶T細(xì)胞上以更高水平表達(dá)，這使它們成為IL-27作用的主要目標(biāo)[18]。

IL-27的信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1/STAT3通路介導(dǎo)的[19]。STAT1和STAT3分子通過(guò)Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活劑(JAK-STAT)系統(tǒng)的磷酸化及p38絲裂原活化蛋白激酶(P38-MAPK)系統(tǒng)的激活誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列作用[15,20]。T-bet是Th1細(xì)胞的下游轉(zhuǎn)錄因子，STAT1激活觸發(fā)T-bet的激活，隨后誘導(dǎo)IFN-γ分泌和幼稚T細(xì)胞進(jìn)一步分化為T(mén)h1細(xì)胞；STAT3通路介導(dǎo)抗炎、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和從G1到S的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換信號(hào)[11]；因此，IL-27能對(duì)T細(xì)胞分化產(chǎn)生不同的影響。一般情況下IL-27能刺激Th1細(xì)胞分化，然而過(guò)度誘導(dǎo)Th1細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致Th2細(xì)胞分泌IL-10，反映IL-27通過(guò)STAT3通路的調(diào)節(jié)作用[17]。Tanaka[9]等人研究表明IL-27不僅是一種強(qiáng)大的STAT1誘導(dǎo)劑，并且需要STAT3才能發(fā)揮功能，當(dāng)STAT3缺失時(shí)IL-27和IL-6都會(huì)丟失超過(guò)75%的靶基因。Fu[21]等人的一項(xiàng)研究表明IL-27減少了Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的積累，它通過(guò)STAT3途徑增加了Th1細(xì)胞中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ABCA1)的表達(dá)，隨后促進(jìn)了細(xì)胞膽固醇流出。Phan[22]等人發(fā)現(xiàn)了IL-27的潛在心臟保護(hù)作用可以被STAT3抑制劑抑制。

3. IL-27與急性冠脈綜合征的關(guān)聯(lián)

急性冠脈綜合征臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死和猝死[23]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊侵蝕、破裂或糜爛并導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓形成是誘發(fā)急性冠脈綜合征的病理基礎(chǔ)。多種炎癥因子促進(jìn)了不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展，最終導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生[24]。C反應(yīng)蛋白能夠預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，并且與心血管疾病發(fā)病率及病變嚴(yán)重程度成正比[2]。腫瘤壞死因子(TNF)-α能導(dǎo)致冠心病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管內(nèi)膜增厚以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；TNF-α表達(dá)上調(diào)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)延長(zhǎng)及斑塊破破裂的可能性大大增加，TNF-α檢測(cè)對(duì)冠心病的早期診斷及病情嚴(yán)重程度判斷有著較好的參考價(jià)值[25]。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)能降解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的纖維帽，導(dǎo)致穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定斑塊，增加了不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[26]。IL-6也與冠心病的形成與發(fā)展緊密相關(guān)，人體內(nèi)的IL-6濃度升高會(huì)導(dǎo)致冠心病患病率、病情嚴(yán)重程度及死亡率均隨之升高[27]。IL-18在冠心病患者動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)中可作為一個(gè)獨(dú)立因子發(fā)揮作用，患者體內(nèi)的IL-18水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度成正比[28]。IL-27可以通過(guò)體內(nèi)的炎癥促進(jìn)機(jī)制損傷冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制氧自由基的清除，并增加脂質(zhì)過(guò)氧化，最終促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展，但目前IL-27在急性冠脈綜合征患者中的水平變化、在心肌缺血損傷后心肌重塑中的作用及對(duì)預(yù)后的影響尚未完全闡明。

3.1 IL-27的水平變化 目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證明了IL-27在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用，但具體機(jī)制尚不清楚。有研究證實(shí)IL-27與急性冠脈綜合征患者的動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，并且血清IL-27的升高能夠預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[29]。IL-27通過(guò)抑制各種免疫細(xì)胞的分化減輕炎癥反應(yīng)從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，可能是治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病的重要靶標(biāo)[3]。Peshkova[30]等人的小鼠研究表明IL-27R抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，缺乏IL-27R將導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)免疫細(xì)胞在主動(dòng)脈中的含量增加。Hirase[31]等發(fā)現(xiàn)缺乏IL-27R的小鼠由于動(dòng)脈壁中的巨噬細(xì)胞活化更容易患動(dòng)脈粥樣硬化；經(jīng)過(guò)IL-27治療會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)積累減少并抑制泡沫細(xì)胞形成，以上結(jié)果表明IL-27能有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展。目前有研究通過(guò)比較急性冠脈綜合征各組間及健康組之間的血漿IL-27水平變化來(lái)分析IL-27與急性冠脈綜合征的關(guān)聯(lián)。Cabrera-Bueno[32]等的研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛患者的IL-27水平均高于健康對(duì)照組，但急性心肌梗死組和不穩(wěn)定型心絞痛組之間的IL-27水平?jīng)]有顯著差異。Lin[33]等的病例對(duì)照研究表明與穩(wěn)定型心絞痛組(SA)相比，不穩(wěn)定型心絞痛組和急性心肌梗死組的血漿IL-27水平顯著增加。Jin[34]等報(bào)告顯示穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者的IL-27水平高于非冠心病患者，并且在急性心肌梗死患者中最高，且IL-27水平與ox-LDL、Gensini評(píng)分有良好的相關(guān)性。IL-27是冠心病和急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素，并且與肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I、甘油三酯、冠脈Gensini評(píng)分積分呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，提示IL-27在有可能作為冠心病甚至急性心肌梗死的生物標(biāo)記物[35]。與此研究結(jié)果不同，Miura[36]發(fā)現(xiàn)冠心病患者的IL-27水平高于沒(méi)有冠心病的患者，并且是冠心病的獨(dú)立因素，然而，急性冠脈綜合征患者和穩(wěn)定型心絞痛患者之間的IL-27水平?jīng)]有差異，IL-27的表達(dá)水平僅是冠心病而不是急性冠脈綜合征的獨(dú)立因素，并且與冠心病的嚴(yán)重程度弱相關(guān)，這表明IL-27可能不是反映冠心病嚴(yán)重程度或急性冠脈綜合征存在的良好生物標(biāo)志物，也不太可能在冠心病的進(jìn)展中起主要作用。Zhang[37]等研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死組和不穩(wěn)定型心絞痛組患者IL-27的血清水平顯著低于穩(wěn)定型心絞痛組和健康組，結(jié)果表明IL-27的減少可能是急性冠脈綜合征發(fā)展的一個(gè)重要因素，IL-27水平的降低可能是由于抑制Th17細(xì)胞引起的，這進(jìn)一步促進(jìn)了急性冠脈綜合征的發(fā)展。目前IL-27在急性冠脈綜合征患者中的研究結(jié)果尚未完全統(tǒng)一，且IL-27是否能作為急性冠脈綜合征患者一個(gè)新的治療靶點(diǎn)尚未明確，需行進(jìn)一步的研究來(lái)闡明IL-27在急性冠脈綜合征患者中的作用。

3.2 IL-27在缺血再灌注損傷中的作用 急性冠脈綜合征患者的冠脈缺血后將會(huì)導(dǎo)致其所支配區(qū)域的心肌組織細(xì)胞缺血缺氧壞死，但現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征的進(jìn)展過(guò)程中造成心肌細(xì)胞組織損傷的主要原因是缺血區(qū)域恢復(fù)血流后，重新獲得血流供應(yīng)的心肌組織被過(guò)量的氧自由基攻擊。大量研究證實(shí)，心臟再灌注后由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡是心臟缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一，有研究顯示IL-27在心肌缺血損傷恢復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮了保護(hù)作用[3]。IL-27通過(guò)激活gp130/STAT3減輕心肌損傷，并保護(hù)心肌細(xì)胞免受?chē)?yán)重缺氧損傷或受缺血再灌注(IR)的影響，IL-27誘導(dǎo)的STAT3激活通過(guò)用gp130中和抗體預(yù)處理而減弱，阻斷gp130也降低了IL-27的細(xì)胞保護(hù)作用，以上結(jié)果表明通過(guò)IL-27、gp130、STAT3誘導(dǎo)促存活信號(hào)可能是治療缺血性心肌損傷的潛在治療策略[38]。Ma[38]等人在灌注前5分鐘使用IL-27可以保護(hù)心肌免受再灌注損傷并通過(guò)STAT3信號(hào)傳導(dǎo)改善心肌細(xì)胞修復(fù)，并且IL-27水平會(huì)在心血管事件后增加并上調(diào)其受體，導(dǎo)致修復(fù)和再生，補(bǔ)償其他介質(zhì)的炎癥反應(yīng)。TLR4作為一種自然免疫受體，在急性心肌梗死小鼠模型中被證明能介導(dǎo)有害的心臟重塑并能致使心肌功能喪失；有研究發(fā)現(xiàn)，IL-27介導(dǎo)的TLR4在巨噬細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)可能加重心肌缺血再灌注時(shí)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷加重[39]。在心肌缺血損傷過(guò)程中，中性粒細(xì)胞能趨化至炎癥部位并發(fā)揮作用，而IL-27能抑制其趨化反應(yīng)及功能，從而減弱中性粒細(xì)胞在急性心肌梗死后心肌修復(fù)中的有益作用[5]。IL-27在急性冠脈綜合征患者缺血再灌注損傷中扮演著重要角色，但其作用機(jī)制及在心肌損傷再灌注中的作用尚未明確，亟須大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究驗(yàn)證，明確其是否能作為急性冠脈綜合征病程進(jìn)展中的一個(gè)治療靶點(diǎn)，為未來(lái)急性冠脈綜合征的早期識(shí)別及治療指明新的方向。

3.3 IL-27對(duì)預(yù)后的影響 大部分急性冠脈綜合征患者的預(yù)后較差，致死率高，且不良事件的發(fā)生情況難以預(yù)測(cè)，目前臨床所用指標(biāo)很少能提示急性冠脈綜合征患者的預(yù)后，因此尋找一個(gè)能提示急性冠脈綜合征患者不良預(yù)后的指標(biāo)對(duì)急性冠脈綜合征患者的早期診治、提早干預(yù)、預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期不良心臟時(shí)間的發(fā)生具有重要意義。目前有部分研究揭示了IL-27在急性冠脈綜合征患者預(yù)后中的作用。Brea[40]等研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者血清IL-27水平與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)。Krishnamurthy[5]等發(fā)現(xiàn)再發(fā)急性心肌梗死或心源性死亡的急性冠脈綜合征患者血清IL-27的基線(xiàn)水平顯著高于預(yù)后良好的患者，并且IL-27基線(xiàn)水平升高是預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征患者發(fā)生主要心臟不良事件(MACE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究首次證明了急性冠脈綜合征患者血漿IL-27與急性心肌梗死和心血管病復(fù)發(fā)相關(guān)，而與傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素、梗死面積、腎功能和hsCRP無(wú)關(guān)；超負(fù)荷的心臟具有增加的心臟成纖維細(xì)胞數(shù)量，并且IL-27在體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)I型膠原蛋白產(chǎn)生增加，因此可以推測(cè)分泌IL-27的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞與心臟成纖維細(xì)胞之間的相互作用可能在心臟重塑中發(fā)揮積極作用，并且IL-27的過(guò)量產(chǎn)生可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血后左室收縮和舒張功能的喪失，IL-27升高患者過(guò)度的心臟重塑和左心功能惡化可能部分解釋了IL-27與不良預(yù)后之間的聯(lián)系[41]。IL-27參與心衰的早期階段，并與BNP及左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)[42]。此外，IL-27是IL-10分泌的重要誘導(dǎo)劑，急性心肌梗死時(shí)IL-10水平升高可預(yù)測(cè)較高的30天死亡率和較差的長(zhǎng)期預(yù)后[43]。對(duì)于IL-27的水平升高是否對(duì)預(yù)后不良的急性心肌梗死患者有直接的致病作用，需要進(jìn)一步研究。

4.展望

心血管疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷升高，急性冠脈綜合征是人類(lèi)健康的主要威脅。目前炎癥因子在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。眾多炎癥因子共同作用促進(jìn)了不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，最終導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生。因此，測(cè)定急性冠脈綜合征患者中IL-27及其相關(guān)炎癥細(xì)胞的水平有助于揭示IL-27在急性冠脈綜合征進(jìn)展中的作用。未來(lái)需要更多的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)一步明確IL-27在急性冠脈綜合征患者中的水平變化、在缺血再灌注損傷中的作用及對(duì)急性冠脈綜合征患者預(yù)后的影響，并可以進(jìn)一步結(jié)合光學(xué)相關(guān)斷層掃描(OCT)等腔內(nèi)影像學(xué)檢查進(jìn)一步將斑塊性質(zhì)與IL-27的變化水平結(jié)合在一起，進(jìn)一步揭示IL-27在急性冠脈綜合征患者破裂斑塊中的作用，為急性冠脈綜合征的治療提供一個(gè)新的思路。