基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)研究中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律

黃俊浩 曾梓苑 吳戈平 胡薏敏 楊淳鋒 陳 生

肺結(jié)節(jié)是指影像學(xué)表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，可孤立性或多發(fā)性，不伴肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[1]，臨床表現(xiàn)上大多無(wú)明顯癥狀，主要依賴影像學(xué)診斷。近年來(lái)，影像學(xué)技術(shù)和設(shè)備研發(fā)突飛猛進(jìn)，全民大健康思想普及，特別是胸部CT在常規(guī)體檢中應(yīng)用，使肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯上升。據(jù)一項(xiàng)專業(yè)流行病學(xué)調(diào)查，安楊[2]等在對(duì)1年內(nèi)接受肺部CT檢查的健康查體人群進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，接受肺部CT檢查的總?cè)藬?shù)為19637例，其中肺結(jié)節(jié)組3317例(16.9%)，非結(jié)節(jié)組16320例(83.1%)，兩組對(duì)比可知肺結(jié)節(jié)發(fā)病與年齡有關(guān)，肺結(jié)節(jié)單發(fā)或多發(fā)與疾病史和年齡有關(guān)。目前，年齡大于40歲被認(rèn)為是肺癌高危人群危險(xiǎn)因素之一，肺結(jié)節(jié)的早期檢出對(duì)肺癌早診斷的作用不可忽視，盡管大多數(shù)肺結(jié)節(jié)均為良性病變，仍有許多肺結(jié)節(jié)患者的術(shù)后病理證實(shí)為肺癌或可疑早期肺癌或癌前病變。一項(xiàng)單孔胸腔鏡切除肺磨玻璃結(jié)節(jié)53例臨床分析報(bào)道中[3]，病理結(jié)果顯示53例肺結(jié)節(jié)患者中無(wú)良性病變，其中癌前病變腺瘤樣增生2例，原位腺癌9例，原位腺癌伴部分浸潤(rùn)16例，浸潤(rùn)性腺癌26例，惡性比例高達(dá)96.2%，可見(jiàn)肺結(jié)節(jié)早期診治的重要性。目前西醫(yī)針對(duì)肺結(jié)節(jié)的處理方法大多以定期隨訪、穿刺活檢或手術(shù)治療為主，但多數(shù)患者耐受性或依從性差，心理負(fù)擔(dān)重。

中醫(yī)學(xué)“治未病”思想在肺結(jié)節(jié)患者治療中可發(fā)揮作用，中醫(yī)文獻(xiàn)記載中并無(wú)肺結(jié)節(jié)之名，經(jīng)文獻(xiàn)研究歸納，本病屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“肺痹”等范疇，《難經(jīng)論五臟積病》始稱“肺之積，名曰息賁”，《脈經(jīng)·平五臟積聚脈證》：“診得肺積脈浮而毛,按之辟易，脅下氣逆，背相引痛，少氣，善忘，目瞑，皮膚寒，秋差夏利，主皮中時(shí)痛，如虱喙之狀，甚者如針刺，時(shí)癢，其色白”，可見(jiàn)，肺結(jié)節(jié)在病機(jī)上屬虛實(shí)夾雜。現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)肺結(jié)節(jié)的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)頗有不同，但總體無(wú)外本虛邪實(shí)兩端，如劉麗坤教授[4]認(rèn)為肺結(jié)節(jié)內(nèi)因正虛與情志內(nèi)傷、飲食失宜、勞逸失度、稟賦不足相關(guān)，外因邪實(shí)主要與感受六淫邪氣、電離輻射、煙毒霧霾等有關(guān)，人體正氣虧虛則臟腑功能失調(diào)，衛(wèi)氣營(yíng)血失調(diào)，衛(wèi)外不固，邪氣乘虛而入，導(dǎo)致肺氣宣降失司，水津失布，聚集成痰，痰凝氣滯，痹阻絡(luò)脈，痰瘀膠結(jié)，日久形成結(jié)節(jié)，治療上認(rèn)為“扶正貫穿始終，祛邪恰如其分”，扶正以補(bǔ)益肺、脾兩臟，祛邪以祛痰、瘀為主。潘永福教授[5]認(rèn)為肺積之病因病機(jī)在于正氣虧虛，痰氣凝結(jié)，治療以扶正祛邪為主。其他各醫(yī)家對(duì)中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的研究日趨增多，但對(duì)于肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)病因病機(jī)、治則治法尚未有一致認(rèn)識(shí)，故本研究擬借助期刊數(shù)據(jù)庫(kù)收集有關(guān)中醫(yī)藥治療肺積的文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，總結(jié)用藥規(guī)律，初步探討證候分型，以期為進(jìn)一步制定肺結(jié)節(jié)中醫(yī)診治共識(shí)提供參考。

1.資料和方法

1.1 資料來(lái)源 本研究利用中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)檢索包括1997年1月1日至2021年6月30日之間的中文文獻(xiàn)，檢索詞為肺結(jié)節(jié)、肺部結(jié)節(jié)、中醫(yī)，檢索項(xiàng)為“主題”，排序方式為“時(shí)間”，其余默認(rèn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018年版)》[1]中肺結(jié)節(jié)的定義及影像學(xué)診斷要點(diǎn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)節(jié)的臨床文獻(xiàn)且含具體中藥處方方劑；②病案中的方劑中藥味具體、完整；③服用方式為口服；④規(guī)律服用中藥治療且能判斷治療有效；⑤多次就診記錄者，復(fù)診處方及其加減方作為新方劑錄入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①單味中藥或方劑用藥用量不全者；②服用中藥期間出現(xiàn)肝腎功受損等不良反應(yīng)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參考《中華人民共和國(guó)藥典》(2020版)[6]及《中藥學(xué)》[7]對(duì)方劑中涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如將生白術(shù)、麩炒白術(shù)規(guī)范為白術(shù)，炙甘草、生甘草規(guī)范為甘草，醋鱉甲、鱉甲規(guī)范為鱉甲，象貝母、浙貝粉規(guī)范為浙貝母等。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及分析 采用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)(V3.0)“數(shù)據(jù)管理”導(dǎo)出數(shù)據(jù)錄入Excel模板，將篩選出治療有效的病案信息錄入到Excel表格中并上傳到軟件中，數(shù)據(jù)的錄入由雙人進(jìn)行核對(duì)以確保準(zhǔn)確性。使用軟件中的“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、方劑分析，包括中藥的四氣五味、功效歸經(jīng)、組方規(guī)律等。

2.結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 按上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集含有具體方劑文獻(xiàn)26篇[5，8～32]，共錄入中藥處方34條，涉及中藥179味。使用頻次≥10次的中藥共有14味，排在前七依次是甘草、茯苓、白術(shù)、浙貝母、半夏、柴胡、白芍。見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次≥8次及以上藥物頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 四氣五味、功效歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 四氣頻次靠前的為寒(204次，40.4%)，溫(140次，27.7%)，平(123次，24.3%)；五味頻次靠前的為苦(276次，32.7%)，甘(259次，30.7%)，辛(208次，24.7%)；歸經(jīng)靠前的為肺(303次，22.9%)，脾(223次，16.8%)，肝(212次，16.0%)，胃(171次，12.9%)；功效靠前的是補(bǔ)虛類藥(110次，21.0%)，清熱類(94次，17.9%)，化痰止咳平喘類(81次，15.5%)，活血化瘀類(46次，8.8%)。見(jiàn)圖1。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度為9(即核心要對(duì)組合同時(shí)出現(xiàn)的頻次≥9次)，由方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組合得出藥對(duì)組合5對(duì)，繪制網(wǎng)絡(luò)化可視圖展示關(guān)聯(lián)規(guī)則(見(jiàn)圖2)；設(shè)置支持度為8，由方劑關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出頻次≥8次的藥對(duì)組合共12對(duì)，藥物組合關(guān)系見(jiàn)圖3，進(jìn)行用藥模式與規(guī)律分析，依據(jù)藥物組合出現(xiàn)從高到低排列，前5位分別是茯苓-白術(shù)、甘草-茯苓、甘草-半夏、白術(shù)-柴胡、甘草-白術(shù)，具體見(jiàn)表2。

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度為8的2味藥物組合

置信度表示當(dāng)藥物A出現(xiàn)時(shí)，在同一個(gè)方劑中藥物B同時(shí)出現(xiàn)的概率，設(shè)置支持度為7，置信度≥0.7的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則按頻度大小排列依次為金蕎麥-甘草、陳皮-茯苓、白花蛇舌草-白芍、黃芩-半夏等，具體見(jiàn)表3。

表3 置信度為0.7及以上的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 基于k均值聚類算法的組方規(guī)律分析 k均值聚類算法簡(jiǎn)潔而有效率，作為無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，是一種可以發(fā)現(xiàn)集中數(shù)據(jù)內(nèi)在結(jié)構(gòu)的技術(shù)，根據(jù)方劑的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將k值定為4，提取核心組合4個(gè)(見(jiàn)表4)，并繪制網(wǎng)絡(luò)展示圖(見(jiàn)圖4)。

表4 中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的潛在新方核心組合

3.討論

3.1 藥物頻次分析 本研究共錄入34條中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)的處方，涉及藥物179味，應(yīng)用頻次居前5位的中藥分別是甘草、茯苓、白術(shù)、浙貝母、半夏。甘草為“國(guó)老”，補(bǔ)益中氣，培土生金，調(diào)和諸藥之功。茯苓歸肺脾經(jīng)，《長(zhǎng)沙藥解》曰：“利水燥土，瀉飲消痰”，《本草經(jīng)集注》曰：“主胸脅逆氣……膈中痰水，水腫淋結(jié)，開(kāi)胸腑……益氣力，保神守中”，可見(jiàn)茯苓能補(bǔ)中，益脾肺之氣，利水氣而調(diào)水道，痰之本，水也，能散膈中痰水，不致津聚痰凝成積。白術(shù)苦甘氣和，補(bǔ)中焦，除脾胃濕，用以補(bǔ)正氣不足，散痰濕諸邪也。浙貝母有化痰止咳、清熱散結(jié)之功，《本草經(jīng)解》謂：“貝母氣平，可以通調(diào)水道，味辛可以散熱結(jié)也”，《長(zhǎng)沙藥解》謂：“清金瀉熱，消郁破凝”。半夏可燥濕化痰，消痞散結(jié)，常用于癭瘤痰核之疾。用藥頻次上看，以補(bǔ)氣藥多，提示主要病機(jī)為正虛，蘊(yùn)含“正氣存內(nèi)，邪不可干”之妙，邪實(shí)以痰濕為主，進(jìn)一步或化熱，或成瘀，或有氣滯之變，終致結(jié)節(jié)，而肺部結(jié)節(jié)之形已成，又佐以軟堅(jiān)散結(jié)之品，使有形之邪得以消散。

3.2 性味歸經(jīng)及功效分析 從藥物的性味歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)分布可以看出，治療肺結(jié)節(jié)的中藥藥性多屬寒、溫，平性藥物亦常見(jiàn)；藥味方面多屬苦、甘、辛；歸經(jīng)以肺脾經(jīng)最多，其次為肝脾經(jīng)，功效以補(bǔ)虛類為主，兼以清熱、化痰、活血等。寒則清之，溫則補(bǔ)之，寒溫并用，虛實(shí)夾雜病機(jī)存也；苦能泄火燥濕，辛甘化陽(yáng)、有通絡(luò)散結(jié)之功，甘以補(bǔ)中，培土生金，調(diào)肺脾虛，輔以溫陽(yáng)通絡(luò)之品；歸于肺脾二經(jīng)，病位為肺，與脾肝密切；體現(xiàn)了扶正祛邪的整體治療原則，具有“治實(shí)當(dāng)顧虛，補(bǔ)虛勿忘實(shí)”之思辨。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度越高，藥對(duì)組合出現(xiàn)頻次越多，當(dāng)支持度為9時(shí)，可得出藥物組合僅5對(duì)，當(dāng)支持度為8時(shí)，藥物組合有12對(duì)，可見(jiàn)中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)尚無(wú)過(guò)于確切的藥對(duì)，用藥相對(duì)不集中，不同醫(yī)家用藥上各有側(cè)重，仍需臨床更廣泛應(yīng)用以得出共識(shí)。而從不同藥物組合進(jìn)行比較及網(wǎng)絡(luò)直觀圖亦可發(fā)現(xiàn)，茯苓、白術(shù)、甘草為最基本組合，通過(guò)分析其他出現(xiàn)頻次較多的藥物組合，如甘草-半夏、白術(shù)-柴胡，均體現(xiàn)了健脾補(bǔ)肺，理氣化痰，燥濕散結(jié)的治法，契合以正虛為主，痰濕、氣郁等為輔的病機(jī)。

3.4 聚類分析潛在新方核心組合分析 基于方劑聚類分析，本研究將所有方劑聚類得出4組核心組合，代表以“甘草、半夏、夏枯草、澤瀉、茯苓、山藥”為類方的方劑有5個(gè)，利用平臺(tái)進(jìn)一步將k-means算法與回歸模型結(jié)合進(jìn)行展示，顯示聚類的效果，通常結(jié)合聚類圖的效果可得出研究結(jié)果，聚類圖中分類越清晰、重疊越少，說(shuō)明核心藥物組成越清晰、聚類越明顯。圖示中不同的顏色代表不同類別，不同顏色點(diǎn)數(shù)的多少代表方劑的數(shù)量多少，越靠近回歸曲線，表示與此類別的核心藥物越接近，反之越偏離曲線，表示與此類核心藥物組成偏離越遠(yuǎn)。從網(wǎng)絡(luò)展示中，可直觀看出組合2“白術(shù)、柴胡、茯苓、浙貝母、半夏、甘草”聚類效果最佳，聚類的方劑數(shù)量14個(gè)也最多，該方以白術(shù)、茯苓、甘草三藥入中焦起健脾化濕之效，半夏燥濕痰，浙貝母清熱痰，柴胡升達(dá)膽氣，則肝能散精，而飲食積聚自下矣，以方測(cè)證，可認(rèn)為肺結(jié)節(jié)痰濕阻肺型的有效方劑組成；組合4“合歡皮、半夏、茯苓、枳殼、甘草、陳皮”聚類方劑為8個(gè)，該方以合歡皮、枳殼、陳皮理氣開(kāi)郁化痰，茯苓、甘草、半夏健脾化痰之用，歸納了肺結(jié)節(jié)氣郁痰凝型的治法；組合3“甘草、半枝蓮、白花蛇舌草、白芍、郁金、南沙參”聚類方劑為7個(gè)，該方體現(xiàn)了部分肺積久之有化變熱毒之勢(shì)，以白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，防癌轉(zhuǎn)變，熱毒易傷陰，以白芍、南沙參固護(hù)陰氣，以郁金行氣活血，氣血調(diào)則積聚漸消，該組合可認(rèn)為是肺結(jié)節(jié)痰熱瘀毒型有效方劑類方；組合1“甘草、半夏、夏枯草、澤瀉、茯苓、山藥”，聚類方劑為5個(gè)，以甘草、茯苓益氣補(bǔ)中虛，山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)肺脾腎三臟之虛，澤瀉、茯苓、山藥亦有六味地黃丸補(bǔ)陰之意，佐用半夏燥濕痰，夏枯草散痰結(jié)，該組合可看作肺結(jié)節(jié)氣陰兩虛型的有效方劑。

綜上，肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)證型可歸納有痰濕阻肺型、氣郁痰凝型、痰熱瘀毒型、氣陰兩虛型四種，肺結(jié)節(jié)形成的病因病機(jī)整體上有邪正盛衰、氣血失調(diào)、津液代謝失常之別，亦有痰、瘀、濕、熱、毒等病理因素，多因虛得病，由虛致實(shí)，氣滯、痰瘀等相互膠結(jié)，日久成有形結(jié)塊。當(dāng)從宏觀與微觀相互參合，謹(jǐn)守病機(jī)，無(wú)失氣宜，用藥上常以補(bǔ)虛類藥為主，以清熱化痰、活血散結(jié)為輔，佐以理氣化濕、解毒防癌等藥。本研究利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)總結(jié)得出的證型分布及用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)，為肺結(jié)節(jié)的辨證治療提供了臨床基礎(chǔ)及新思路，為下一步藥理及分子機(jī)制研究提供了參考。鑒于目前中醫(yī)對(duì)肺結(jié)節(jié)的治療尚未成熟，因此所得藥物組合仍需進(jìn)一步在臨床治療中加以實(shí)踐，以期共同探討得出關(guān)于肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)診治共識(shí)。