全身麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯對老年患者下肢骨科手術(shù)后認知功能障礙發(fā)生率的影響

王雅婷，陸偉峰，方 芳，倉 靜，李 虹

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉與手術(shù)后患者出現(xiàn)的輕微認知功能減退，癥狀可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。發(fā)生POCD的患者只有在術(shù)后重新投入到工作、生活中，才會發(fā)覺自己認知水平下降。POCD主要由神經(jīng)心理學(xué)測驗診斷。既往診斷POCD的臨床試驗中測驗種類繁多，但目前還沒有統(tǒng)一的測量量表和診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。POCD是多種因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。高齡［2］、腦血管疾病史［3］、術(shù)前已存在的認知功能障礙［4］、術(shù)中麻醉過深［5］及術(shù)中腦氧飽和度下降［6-7］等均會增加患者發(fā)生POCD的風(fēng)險。

隨著全球人口老齡化的日益加重，越來越多的老年患者甚至超高齡患者因為腫瘤、骨折等原因需進行時間長、難度大且出血多的手術(shù)。老年患者的高齡、退化的血管狀態(tài)、貧血、腦梗史及阿爾茨海默癥病史等，都給麻醉醫(yī)生降低POCD發(fā)生率帶來了巨大挑戰(zhàn)。有研究［1］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周POCD發(fā)病率高達25.8%，術(shù)后3個月的發(fā)病率仍高達9.9%。雖然術(shù)中出血、手術(shù)時間和患者年齡等不是麻醉醫(yī)生可控制的因素，但麻醉方式的選擇、麻醉深度的控制、術(shù)中腦氧飽和度的維持等都是麻醉醫(yī)生的重要可控靶點。不同的全麻藥物并未對POCD的發(fā)生有不同影響［8-9］。術(shù)中采用腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測全身麻醉患者的麻醉深度，維持BIS值在40～60［5］，以及術(shù)中監(jiān)測患者的腦氧飽和度，將其維持在基礎(chǔ)值的80%以上［6-7］，均有助于減少POCD的發(fā)生。然而不同麻醉方式（全身麻醉vs區(qū)域阻滯）對POCD發(fā)生率的影響并不明確。

在動物實驗中，全身麻醉可導(dǎo)致實驗動物認知能力顯著下降，且作用機制多種多樣［10-11］。但在相關(guān)的臨床研究中，全身麻醉與區(qū)域阻滯相比的研究結(jié)果并不完全一致。整形手術(shù)與泌尿外科手術(shù)的3項研究［12-14］結(jié)果均為陰性。其他得出陽性結(jié)果（全身麻醉的POCD發(fā)生率高于區(qū)域麻醉）的研究［15-19］，手術(shù)類型包括泌尿外科手術(shù)、骨科手術(shù)等，其陽性結(jié)果都發(fā)生在術(shù)后7 d內(nèi)；而在長期（術(shù)后1個月或3個月）的隨訪中，并未有研究發(fā)現(xiàn)2種麻醉方式后的患者認知水平有明顯差異。

為了探討全身麻醉與區(qū)域阻滯對POCD的發(fā)生是否有不同影響，本研究在BIS與腦氧飽和度的雙重監(jiān)測下，排除麻醉過深和術(shù)中腦氧飽和度下降對POCD的影響，比較全身麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯后POCD的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究是一項單中心隨機化臨床研究。納入2016年4月1日至2017年3月30日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院65例擇期行下肢骨科手術(shù)患者，用電腦隨機軟件隨機分為全靜脈全身麻醉組（n＝31）和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組（n＝34）。另選取14例內(nèi)分泌科普通糖尿病住院患者作為對照組。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（B2015-121），所有患者均知情且簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～80歲；（2）ASA評分為Ⅰ～Ⅱ；（3）需要行下肢擇期骨科手術(shù)或因糖尿病收入內(nèi)分泌科病房；（4）自愿參加本臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有酒精、毒品等濫用史；（2）患者術(shù)前可以預(yù)見延遲拔管；（3）有語言感官障礙或不識漢字；（4）有精神疾病史；（5）有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如腦梗史等；（6）簡明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE)評分≤23。中途退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者要求撤回知情同意或中途自動退出；（2）隨訪期內(nèi)進行第2次手術(shù)；（3）隨訪期內(nèi)死 亡；（4）隨訪期內(nèi)濫用精神藥物。

1.2 研究步驟 若為手術(shù)患者，則整個研究階段包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后3個階段。

1.2.1 術(shù)前階段 術(shù)前1 d隨訪醫(yī)生到病房，評估MMSE、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）和連線試驗（trail making test，TMT）,記錄患者的年齡、身高、體質(zhì)量、學(xué)歷、既往病史，將患者隨機分配至全身麻醉組或蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組。

1.2.2 術(shù)中階段

（1）入室后開放靜脈通路，連接心電監(jiān)護、BIS和腦氧飽和度監(jiān)測，并記錄其基礎(chǔ)值。

（2）蛛網(wǎng)膜下腔阻滯患者使用布比卡因行輕比重單側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，測試阻滯平面，確定阻滯效果后開始消毒手術(shù)，在手術(shù)開始前輸注丙泊酚，術(shù)中BIS值維持在70～80。

（3）全身麻醉組患者使用丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼、羅庫溴銨進行麻醉誘導(dǎo)，使用丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼、氫嗎啡酮、順式阿曲庫銨進行麻醉維持，術(shù)中BIS值維持在40～60。

（4）所有手術(shù)患者分別在開始劃皮前和縫皮結(jié)束后抽血，用于檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），術(shù)中維持腦氧飽和度下降不超過基礎(chǔ)值20%。患者術(shù)畢進入麻醉蘇醒室監(jiān)護。全身麻醉組中行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和踝關(guān)節(jié)融合術(shù)的患者在術(shù)后給予神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。

1.2.3 術(shù)后階段 在術(shù)后3 h、術(shù)后24 h和出院前，再次利用MMSE、MoCA、TMT 3種量表評估患者的術(shù)后認知功能。記錄每次認知評估前1晚患者的睡眠時間、認知評估時的疼痛評分（視覺模擬評分法）、術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛泵芬太尼用量和術(shù)后并發(fā)癥等。

在試驗過程中，每1例手術(shù)患者需進行4次認知評估?；颊叩挠洃浶?yīng)可提高術(shù)后的認知評估得分，從而影響POCD的評定。因此，研究者另選取因糖尿病住院的內(nèi)分泌科患者作為對照組。若為對照組的非手術(shù)患者，則需在入院第1天、第2天、第3天 進 行MMSE、MoCA、TMT的 認 知 評估，同時記錄患者的年齡、身高、體質(zhì)量、學(xué)歷、既往病史、每次認知評估前1晚的睡眠時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0做數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理，采用GraphPad Prism 5.0制作圖表。所有資料采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的資料以±s表示。兩獨立樣本采用t檢驗，交叉表資料采用χ2檢驗，多樣本資料采用方差分析，檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。

POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。當(dāng)缺乏對照組時，一般采用評分下降≥1標(biāo)準(zhǔn)差作為評判標(biāo)準(zhǔn)；當(dāng)有對照組的時候，則計算可信改變指數(shù)（reliable change index, RCI）并計算Z值來評定患者的認知功能障礙［20-21］，從而消除重復(fù)使用認知量表造成的記憶效應(yīng)。具體算法如下：Z＝（ΔX－ΔX對照）/ SDΔX對照，其中ΔX為患者術(shù)后認知測驗得分減去術(shù)前得分得到的差值，ΔX對照是所有對照組患者在同樣的間隔時間后的測驗得分減去首次測驗得分所得差值的平均值，SDΔX對照是上述對照組差值的標(biāo)準(zhǔn)差。對每例手術(shù)受試者分別進行MMSE、MoCA、TMT的Z值 計 算。 由 于MMSE和MoCA得分較前下降時才會診斷為POCD，而TMT時間較前增加時才會診斷為POCD，故而在產(chǎn)生認知下降時MMSE和MoCA剛開始算得的Z值為負數(shù)。為了使Z值＞2時表示認知下降，MMSE和MoCA的Z值調(diào)整為相反數(shù)，故而每例患 者 得 到MMSE、MoCA、TMT的3個Z值。為了整合3種認知試驗，再進行Z總的計算，方法如下：Z總＝(ZMMSE＋ZMoCA＋ZTMT)/SDZ對照組。其 中Z總是每例手術(shù)患者的認知綜合評分，ZMMSE、ZMoCA、ZTMT分別為手術(shù)患者3種認知試驗得到的Z值，SDZ對照組是對照組3種認知試驗Z值總和的標(biāo)準(zhǔn)差。術(shù)后認知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：Z總＞2或3項認知試驗的Z值至少有2項＞2。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 結(jié)果（表1）顯示：最終共65例手術(shù)患者和14例對照組患者完成所有隨訪。受試患者的手術(shù)類型包括全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、踝關(guān)節(jié)融合術(shù)及關(guān)節(jié)鏡下半月板成形術(shù)。2組手術(shù)患者的手術(shù)類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組手術(shù)患者性別、ASA分級、基礎(chǔ)疾病、術(shù)前血紅蛋白濃度、基礎(chǔ)BIS值、左右兩側(cè)腦氧飽和度基礎(chǔ)值、BMI、手術(shù)時間等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2組患者的術(shù)中丙泊酚和阿片用量有顯著差異，而每次認知評估時的疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）評分、認知評估前夜的睡眠時間及術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛泵芬太尼用量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2組患者術(shù)后第1天血紅蛋白濃度、術(shù)中輸血率、術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組手術(shù)患者術(shù)前一般資料比較

結(jié)果（表2）顯示：3組患者在年齡、教育程度、基 礎(chǔ)MMSE、MoCA、TMT時 間 等差 異 均 無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 3組患者的年齡和教育時間的比較

2.2 3項認知評估量表結(jié)果 結(jié)果（圖1）顯示：2組手術(shù)患者MMSE評分的均值在術(shù)后3 h和術(shù)后24 h未有明顯差異，且和對照組相似，2組手術(shù)患者術(shù)后24 h隨訪的平均得分比術(shù)前高1分左右。

圖1 兩組患者MMSE評分1：術(shù)前；2：術(shù)后3 h；3：術(shù)后24 h；4：出院前。

結(jié)果（圖2）顯示：從MoCA的得分情況來看，術(shù)前平均分略高的全身麻醉組（22.5vs21.9），盡管在術(shù)后由于記憶效應(yīng)，得分高于術(shù)前。但在術(shù)后3 h（23.1vs23.4）和出院前（24.7vs25.6）卻略低于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組的得分。

圖2 兩組患者MoCA評分1：術(shù)前；2：術(shù)后3 h；3：術(shù)后24 h；4：出院前。

結(jié)果（圖3）顯示：全身麻醉組術(shù)后TMT時間明顯延長。全身麻醉組在術(shù)后3 h比術(shù)前平均延時36.1 s，術(shù)后24 h比術(shù)前平均延時16 s。而蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組則與對照組類似，在術(shù)后3 h、術(shù)后24 h與術(shù)前相比幾乎沒有變化。但在出院前，2組患者的TMT時間再次回到同一水平。

圖3 2組患者TMT時間1：術(shù)前；2：術(shù)后3 h；3：術(shù)后24 h；4：出院前。

2.3 POCD發(fā)生率比較 結(jié)果（表3、表4）顯示：術(shù)后3 h，全身麻醉組POCD發(fā)生率為9.7%（95%CI 0～20.1%），蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組為2.9%（95%CI 0～8.5%）。其中2組均各有11例患者至少1項認知測驗的Z值＞2。盡管2組樣本的POCD發(fā)生率差異較大，但均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.272）。

表3 術(shù)后3 h 2組手術(shù)患者POCD發(fā)生率的比較

表4 術(shù)后24 h 2組手術(shù)患者POCD發(fā)生率的比較

術(shù)后24 h，全身麻醉組POCD發(fā)生率為3.2%（95%CI 0～9.4%），蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組為0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.477）。其中2組手術(shù)患者均各有6例至少1項認知測驗的Z值＞2。

2.4 出院前2組患者認知評估狀況 結(jié)果（表5）顯示：每個患者的出院時間不同，手術(shù)患者的出院前評分時間為術(shù)后4 d或術(shù)后7 d。2組的評分時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組的內(nèi)科患者住院時間不長，無法得到相應(yīng)間隔時間的對照組數(shù)據(jù)。因此出院時的認知情況無法使用Z值計算，僅用2組手術(shù)患者進行t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 2組手術(shù)患者出院前認知功能的比較

2.5 實驗室指標(biāo) 在術(shù)前和術(shù)后分別抽取患者的外周血，離心得到血清后，測量腫瘤壞死因子-α（TNF-α），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 典型病例介紹 蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組的1例80歲女性患者，在入組半年前因髖關(guān)節(jié)炎曾于全身麻醉下行右側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，此次行左側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。2次手術(shù)的術(shù)前、術(shù)后血紅蛋白濃度、術(shù)中出血及術(shù)后輸血情況見表6。該患者在第1次術(shù)后第1天、第2天夜間均出現(xiàn)譫妄。但此次在BIS和腦氧飽和度的監(jiān)測下行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯下的左側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后未出現(xiàn)譫妄或POCD。

表6 2次手術(shù)情況比較

3 討論

3.1 認知測量結(jié)果 本研究中術(shù)后3 h和術(shù)后24 h 全身麻醉組POCD發(fā)生率均高于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組（9.7%vs2.9%；3.2%vs0%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究的認知測量聯(lián)合使用3種難度適中的量表。既往研究［22］中聯(lián)合使用MMSE和MoCA量表時POCD發(fā)生率為5%（4/71），與本研究POCD發(fā)生率相近。既往研究［23］中僅使用MMSE時POCD發(fā)生率為0（0/150）。既往研究［9］中聯(lián)合使用8種測量量表時，POCD發(fā)生率為17.2%（48/279）。故而POCD的檢出率與使用的量表有很大關(guān)聯(lián)。本研究的POCD發(fā)生率與其他使用相似量表的試驗POCD發(fā)生率相近，但與聯(lián)合使用更多復(fù)雜量表的試驗相比，POCD發(fā)生率更低。目前并沒有統(tǒng)一的POCD測量量表組合。2組手術(shù)患者主要是術(shù)后3 h的POCD發(fā)生率差異明顯，在術(shù)后24 h差異明顯縮小，而在出院前，2組患者的3項認知評分則趨于相同。其中，術(shù)后3 h發(fā)生POCD的4例患者（全身麻醉組3例，蛛網(wǎng)膜下腔阻滯組1例）均在術(shù)后24 h復(fù)測時認知恢復(fù)。這種一過性的認知功能減弱，可能與老年人藥物代謝時間長以及全身麻醉清醒緩慢有關(guān)［24］。在術(shù)后24 h，僅有的1例診斷為POCD的患者（全身麻醉組）為新發(fā)病例。該患者術(shù)中未曾因血紅蛋白濃度過低而輸血，術(shù)后也未出現(xiàn)哮喘、腦梗等并發(fā)癥。但在新發(fā)POCD時已連續(xù)2 d睡眠時間僅有 2 h。這種睡眠情況與患者的認知評估結(jié)果可能有一定相關(guān)性［25］。在術(shù)后24 h，該患者僅有TMT認知測驗（406 s）Z值＞5，其余2項均正常；出院前該患者的TMT時間（261 s）已接近術(shù)前水平（209 s），說明該患者的認知水平在出院前已得到很大程度的恢復(fù)。與之相類似的，即使是使用較多復(fù)雜量表的試驗，在術(shù)后3個月POCD檢出率亦明顯下降［9］。

與本研究結(jié)果類似，在既往的全身麻醉與區(qū)域阻滯對POCD影響的研究［15-19］中，也未能發(fā)現(xiàn)2種不同麻醉方式的患者長期POCD發(fā)生率有明顯差異。所有的陽性結(jié)果（POCD發(fā)生率全身麻醉大于區(qū)域阻滯）均出現(xiàn)在術(shù)后早期（術(shù)后7 d內(nèi)），長期（術(shù)后1個月或3個月）隨訪中并未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，提示雖然全身麻醉可能比區(qū)域麻醉更易發(fā)生POCD，但這種影響是短期且可逆的。

另外，由于絕大多數(shù)患者拒絕術(shù)中保持清醒狀態(tài)，所以本研究中所有蛛網(wǎng)膜下腔阻滯患者術(shù)中使用丙泊酚鎮(zhèn)靜。而在另一項對85例行體外震波碎石術(shù)患者的研究［14］中，所有蛛網(wǎng)膜下腔阻滯患者均不給予任何鎮(zhèn)靜藥物，術(shù)后第7天的POCD發(fā)生率全身麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯為4.1%和11.9%，術(shù)后3個月全身麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的POCD發(fā)生率為6.8%和19.6%。不僅完全無鎮(zhèn)靜的蛛網(wǎng)膜下腔阻滯患者仍出現(xiàn)POCD，且其發(fā)病率甚至遠高于全身麻醉患者。因此，手術(shù)創(chuàng)傷、出血、炎癥甚至患者本身情緒、睡眠質(zhì)量等因素對POCD發(fā)生的影響均不容忽視。

3.2Z值的意義 盡管目前認知測驗的選擇缺乏統(tǒng)一，但近年來大多數(shù)臨床試驗均趨向于選擇Z值的計算作為統(tǒng)計分析的工具。Z值的計算是統(tǒng)計學(xué)中的RCI，目前已廣泛應(yīng)用于帕金森病、癡呆等多種疾病的神經(jīng)心理學(xué)測驗中。統(tǒng)計學(xué)專家Jacobson研究［26］表明，RCI法得到的Z值可以與正態(tài)分布表相對應(yīng)，從而找出具有統(tǒng)計學(xué)意義的變化，即可靠變量。有研究［27］對CABG術(shù)后患者進行POCD的評定，采用百分率法、標(biāo)準(zhǔn)差法和RCI法，發(fā)現(xiàn)RCI法較另外2種方法靈敏度、特異度更高。目前RCI法已被ISPOCD推薦。從之前闡述的Z值計算方法可以看出，Z值是用觀察值減去平均值后再除以標(biāo)準(zhǔn)差。POCD的評定中，重要的并不是單次測驗的結(jié)果，而是患者術(shù)前和術(shù)后測驗結(jié)果的差異［1］。為測算人群的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，需要在對照組人群中，在與試驗組相同的時間間隔時進行認知測驗，消除重復(fù)使用同一認知測驗造成的練習(xí)效應(yīng)。用單個患者的術(shù)后術(shù)前差異，減去對照組的術(shù)后術(shù)前差異平均值，再除以對照組差異的標(biāo)準(zhǔn)差，即Z＝（ΔX－ΔX對照）/SDΔX對照，當(dāng)差異≥2個標(biāo)準(zhǔn)差時則診斷為POCD。而在聯(lián)合使用多個認知測驗時，則需要整合所有的認知測驗Z值［28］，即本 次 試 驗 中Z總＝(ZMMSE＋ZMoCA＋ZTMT)/SDZ對照組。在本次前瞻性臨床研究中，每位骨科受試者均會進行4次認知測試（術(shù)前1 d、術(shù)后3 h、術(shù)后24 h和出院前）。不同智力水平的患者在難易程度不同的測試中，提高的程度也有差異［29］。為了消除記憶效應(yīng)對實驗結(jié)果的干擾，研究者選取了1組在年齡、受教育時間和基礎(chǔ)認知水平均與2組手術(shù)患者相當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌科糖尿病患者作為對照。在入院后第1天、第2天、第3天，間隔時間相當(dāng)于術(shù)前1 d、術(shù)后3 h、術(shù)后24 h對他們進行認知評估。運用上文提及的Z值計算方法進行POCD的診斷。

3.3 典型病例分析 結(jié)果中提及的特殊病例，入組半年前術(shù)后發(fā)生譫妄，此次入組術(shù)后并未發(fā)生譫妄。2次結(jié)果不同，究其原因，除了麻醉方式不同和使用BIS監(jiān)測外，腦氧飽和度監(jiān)測在其中的作用不容忽視。術(shù)中進行腦氧飽和度的監(jiān)測和維持與對照組相比可以明顯提高認知測驗成績［7］。本次臨床試驗中所有手術(shù)患者均同時監(jiān)測BIS和腦氧飽和度，避免麻醉或鎮(zhèn)靜過深和腦氧飽和度下降，從而減少相應(yīng)的認知下降和術(shù)后譫妄的風(fēng)險。故而有術(shù)前貧血、術(shù)后譫妄史或者預(yù)估術(shù)中出血較多的患者，維持術(shù)中腦氧飽和度或許可以幫助改善患者的術(shù)后認知。

3.4 研究局限性 本研究與大型臨床試驗相比，樣本量較少，可能存在一定的局限性。但評定POCD的認知測驗沒有選擇單一的認知量表，而是采用了3種量表及Z值的綜合判定，可從趨勢中看出全身麻醉對患者的認知有短暫的損害，但在術(shù)后可以較快恢復(fù)。

綜上所述，與蛛網(wǎng)膜下腔阻滯相比，全身麻醉有導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)短暫認知水平下降的趨勢，但在出院前認知可恢復(fù)至同蛛網(wǎng)膜下腔阻滯患者的水平。優(yōu)質(zhì)的術(shù)中管理可以減少POCD發(fā)生率。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。