解凍胚胎移植術前使用小劑量阿托西班對高齡子宮內膜異位癥不孕患者妊娠結局的影響

白 蓉 仇 菊 馬紅云 張玉蘭

1.江蘇省如臬市人民醫(yī)院(226500)；2.浙江諸暨艾瑪婦產醫(yī)院

子宮內膜異位癥(EMS)為常見婦科疾病，以痛經和不孕為特征[1-2]。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治療不孕不育的前沿技術[3]。該技術獲得成功離不開胚胎成功著床這一重要過程，且受諸多因素影響，子宮內膜容受性被認為是影響IVF-ET技術不良妊娠結局的重要因素之一。阿托西班是一種人工合成的多肽類藥物，可通過下調縮宮素受體達到降低宮縮頻率的作用。王影[5]等研究認為EMS患者行IVF-ET助孕前使用阿托西班后能明顯改善妊娠結局。但國外也有研究認為阿托西班僅能改善IVF-ET后的胚胎種植率?；诖耍瑸樘接懓⑼形靼嗑烤故欠衲芨纳戚o助IVF-ET技術的妊娠結局，本研究對解凍胚胎移植術前使用小劑量阿托西班的高齡EMS不孕癥患者妊娠結局進行分析，為臨床選擇治療方案提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2019年4月-2020年11月在諸暨艾瑪婦產醫(yī)院行IVF-ET術的156例高齡EMS不孕患者臨床資料。納入標準：①年齡35～40歲；②解凍后至少一個優(yōu)質胚胎；③基礎卵泡刺激素<10U/L；④經腹腔鏡或經腹手術證實為EMS，不孕≥1年，美國生育學會(AFS)分期為Ⅰ-Ⅳ期；⑤IVF-ET術由同一醫(yī)師團隊完成。排除標準：①移植困難；②輸卵管積水；③薄型子宮內膜、畸形子宮等；④合并系統(tǒng)性疾病，如糖尿病、高血壓、甲亢、高泌乳素等內分泌疾病；⑤男女雙方染色體異常。本研究經本院倫理委員會審批，患者均簽署手術知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均于月經后第2～3d開始口服佳樂片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)4～8 mg/d,可適當給予0.5～1 mg芬嗎通(Abbott Biologicals B.V.，荷蘭)置陰道，連續(xù)12～20d；當內膜厚度>7 mm時注射黃體酮，注射3天后為卵裂期胚胎解凍日，第5d為囊胚解凍移植日。觀察組在行解凍胚胎移植術前30 min靜脈注射阿托西班注射液(Ferring GmbH公司，5ml:7.5mg/ml)6.75 mg/0.9 ml，對照組不做治療。兩組胚胎移植后均肌內注射黃體酮(廣州白云山明興制藥有限公司)60 mg/d，同時口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，荷蘭)20 mg/d。

1.3 妊娠結局評價

囊胚移植后28 d行B超檢查，發(fā)現(xiàn)孕囊則為臨床妊娠。囊胚移植后14 d行絨毛膜促性腺激素(β-HCG)檢測，β-HCG>5 mIU/ml為生化妊娠。胚胎種植率為著床胚胎數(shù)/移植胚胎總數(shù)[6]?；町a率為活產周期數(shù)/移植周期數(shù)。流產率為流產例數(shù)/臨床妊娠數(shù)。

1.4 觀察指標

①比較兩組基礎資料，包括年齡、不孕年限、既往移植周期數(shù)等。②比較兩組移植周期及內膜情況，包括內膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復蘇胚胎移植率。③于用藥治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測血清癌胚抗原125(CA125)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測抗子宮內膜抗體(EMAb)陽性率。④統(tǒng)計兩組妊娠結局，包括胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產率、流產率。⑤根據臨床妊娠情況分組，分析影響妊娠的因素，采用logistic篩選相關變量。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組一般資料

兩組基礎資料無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基礎資料比較

2.2 兩組子宮內膜及胚胎移植情況

兩組內膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復蘇胚胎移植率比較無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組胚胎移植及子宮內膜情況比較

2.3 兩組治療前后血清CA125、EMAb陽性率

血清CA125水平及EMAb陽性率治療前兩組比較無差異(P>0.05)，治療后觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清CA125水平及EMAb陽性率比較

2.4 兩組妊娠結局

觀察組胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產率均高于對照組，流產率低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組術后妊娠結局比較[%(例)]

2.5 影響高齡EMS不孕輔助生殖妊娠結局因素

根據是否臨床妊娠分組。采用logistic多因素分析結果顯示，使用阿托西班、移植優(yōu)質胚胎數(shù)對患者妊娠結局有影響(P<0.05)。見表5。

表5 高齡EMS不孕患者輔助生殖妊娠結局影響因素分析

3 討論

EMS發(fā)病隱匿,常引起骨盆疼痛和不孕,具有侵潤性,被認為是婦科疑難病之一[7]。近年來隨著我國人口政策調整，高齡產婦增多。IVF-ET為輔助生殖技術[8]。很多原因會導致胚胎種植失敗，EMS不孕患者妊娠率較輸卵管不孕及男性原因導致不孕的胚胎著床率低，解決胚胎種植失敗是提高臨床妊娠率的關鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后子宮內膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復蘇胚胎移植率比較均無差異。有研究結果認為在排除子宮器質性疾病、子宮畸形等原因外子宮內膜容受性和胚胎因素是導致胚胎移植失敗的主要原因，子宮內膜厚度是子宮內膜容受性的評估指標之一，合適厚度一般在9～12mm，臨床根據子宮內膜厚度確定胚胎移植日期[9]。移植胚胎數(shù)量和優(yōu)質胚胎數(shù)量對妊娠結局也會有重要影響，胚胎質量不佳會導致胚胎不易著床，或著床后在胚胎發(fā)育階段流產，活產率較低[10]。本研究中兩組移植的優(yōu)質胚胎數(shù)、子宮內膜厚度無明顯差異，排除了胚胎質量的差異對妊娠結局的影響，觀察組胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產率均高于對照組，流產率低于對照組；治療后觀察組血清CA125水平及EMAb陽性率低于對照組。提示解凍胚胎移植術應用阿托西班可調節(jié)患者自身免疫機制，降調EMAb，改善子宮內膜容受性，從而提高了輔助生殖技術的妊娠成功率。分析可能原因：IVF-ET術前患者雌激素水平升高，增加了子宮肌層的宮縮素受體基因的表達，導致非妊娠子宮對宮縮素反應，過度宮縮降低了胚胎著床率[11-12]。阿托西班可在受體水平對縮宮素產生競爭性抑制作用，與縮宮素受體結合后可降低子宮的收縮頻率和張力，抑制子宮收縮[13]。與其他類宮縮抑制劑相比，阿托西班優(yōu)點是抑制宮縮效果更好，副作用最小[14]。其他抑制宮縮藥物，用藥時間一般不超過48小時，但阿托西班可長療程應用，對有痛性規(guī)律宮縮伴有宮頸管進行性擴張的孕婦，選用阿托西班治療可抑制宮縮，延長妊娠時間，提高妊娠成功率[15]。本研究因素分析結果顯示，使用阿托西班以及移植優(yōu)質胚胎數(shù)對高齡EMS不孕患者輔助生殖術后妊娠結局有影響。由于高齡EMS患者各項身體機能下降，較適齡婦女IVF-ET的妊娠成功率更低，使用優(yōu)質胚胎移植，在解凍胚胎移植術術前注射小劑量阿托西班有助于提高臨床妊娠率。

綜上所述，阿托西班是一種有效的宮縮抑制劑，解凍胚胎移植術應用可改善EMS不孕患者輔助生殖技術后的妊娠結局。本研究存在一定的不足之處，樣本較少，后期還會收集更多樣本進行多中心觀察，以進一步驗證應用阿托西班對輔助生殖技術妊娠結局的影響。