硬化療法及聚桂醇在血管瘤及靜脈畸形治療中的應(yīng)用研究進展

吳永芳 王運成 陸美林 熊庭鋒

(1 百色市人民醫(yī)院整形美容外科，廣西百色市 533000；2 九江學(xué)院附屬醫(yī)院整形美容科，江西省九江市 332000)

【提要】 作為硬化劑的聚多卡醇(POL)在西方國家已廣泛應(yīng)用于血管瘤(HM)及靜脈畸形(VM)的治療，具有較高的安全性和有效性；而聚桂醇是我國國產(chǎn)化的POL，多年來應(yīng)用于治療HM及VM，取得了顯著的療效。本文探討聚桂醇作為硬化劑局部治療HM及VM及其在臨床應(yīng)用中的研究進展,以及聚桂醇在硬化療法中的作用機制、安全性及有效性。

硬化療法具有微創(chuàng)、低毒、低過敏反應(yīng)、高效、使用方便等優(yōu)點，在治療血管瘤(hemangioma,HM) 和靜脈畸形(venous malformation，VM)中得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]。聚多卡醇(polidocanol，POL)是目前西方國家應(yīng)用最廣泛的硬化劑,適用于靜脈曲張、血管畸形、HM、內(nèi)痔、囊性疾病等[3]。其作用機制是通過直接向血管內(nèi)注射液體或泡沫劑以刺激內(nèi)皮細胞而損傷靶血管，進而刺激跨壁血管壁，形成局部血栓，使受損的靜脈最終轉(zhuǎn)化為纖維束，達到不再通暢的目的[4]。盡管POL作為硬化劑具有非常好的安全性和有效性，但因價格昂貴而無法在國內(nèi)基層醫(yī)院廣泛使用。2008年10月國產(chǎn)硬化劑1%聚桂醇作為國家專利新藥正式面市[3，5]，其主要化學(xué)成分和藥理作用與1%POL接近[5-6]，且價格僅為進口藥物的 20%，有利于在國內(nèi)基層醫(yī)院推廣使用?，F(xiàn)就聚桂醇治療體表HM及VM的應(yīng)用研究進展綜述如下。

1 體表血管瘤、靜脈畸形的分類

HM過去常是多種血管性疾病的統(tǒng)稱，而更細化的分類方法可參考國際脈管異常研究協(xié)會于2018年發(fā)布的最新脈管異常的分類方法[7-8]。脈管異常是一種血管或者淋巴管病變的疾病，可見于兒童和成人，其分類如下： (1)血管畸形，包括毛細血管畸形、淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)、VM、動靜脈畸形(arteriovenous malformation，AVM)；(2)血管腫瘤，包括良性腫瘤、局部侵襲性腫瘤和惡性腫瘤[7]。根據(jù)血流動力學(xué)特點，血管畸形可分為低流速型的毛細血管畸形、LM、VM和高流速型的AVM。高流速型的血管畸形一般可進行栓塞療法或手術(shù)治療，而HM及低流速的血管畸形一般采用硬化療法或手術(shù)切除，因此對脈管異常進行準(zhǔn)確分類有助于指導(dǎo)臨床治療。

HM是一種以內(nèi)皮細胞異常增殖為特征的良性血管腫瘤，常見于嬰幼兒。在文獻病例報告中HM可以發(fā)生在身體的所有區(qū)域，但最常見的是發(fā)生于頭頸部，其次是軀干和四肢[9]。其顏色常與組織侵入的位置和深度有關(guān)，呈現(xiàn)紅色或紫色等。外觀上可以表現(xiàn)為扁平或隆起的病變，表面光滑或結(jié)節(jié)狀，邊緣常清晰且觸診時質(zhì)地柔軟[10]。VM是因靜脈網(wǎng)絡(luò)發(fā)育異常，導(dǎo)致壁薄、擴張障礙和功能失調(diào)的血管形成。這些異常的靜脈由扁平的內(nèi)皮襯里組成，周圍是稀疏、分布不規(guī)則的血管平滑肌細胞，是先天性血管畸形最常見的類型[11-12]。VM常在患者出生時就存在，但并不是所有的VM都會被及時發(fā)現(xiàn)。一些VM生長緩慢，位置較深，在兒童、青少年或成年早期并無癥狀。隨著發(fā)育成長VM緩慢擴張，當(dāng)出現(xiàn)創(chuàng)傷、干預(yù)、感染或激素波動(青春期或懷孕)時可加劇VM的進展，病情反復(fù)或慢性疼痛、腫脹通常是其主要的臨床表現(xiàn)[13]。

2 體表血管瘤、靜脈畸形的硬化療法

對HM和VM的治療有多種方法，如放射治療、冷凍治療、激光治療、手術(shù)切除和硬化治療[14-15]。其中硬化療法是一種局部治療方法，具有快速、精準(zhǔn)、安全的特點，為不需要長期用藥的靶向治療，并已經(jīng)廣泛用于治療HM或VM[14，16-17]。

硬化劑主要是通過不同方式造成血管內(nèi)皮損傷進而引起血栓形成，最終達到血管硬化的目的。目前有許多不同的硬化劑，包括醇類(如100%乙醇)、洗滌劑[十四烷基硫酸鈉(sodium tetradecyl sulfate, STS)]、 POL和油酸乙醇胺(ethanolamine oleate，EO)、抗腫瘤藥物(如博來霉素、平陽霉素)[18]等已在臨床上廣泛使用。如無水乙醇曾經(jīng)是硬化治療最常用的硬化劑，緩解率在75%～96%且復(fù)發(fā)率最低，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞膜蛋白立即變性，使內(nèi)皮細胞脫落，迅速形成血栓，隨后導(dǎo)致纖維化[19]。STS通過干擾細胞表面脂質(zhì)使內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致血栓形成和纖維化，STS通常用于治療腿部的小靜脈曲張，以及VM和LM[18]。博來霉素對內(nèi)皮細胞的 DNA 合成造成損壞，減少血管腔數(shù)量，增厚管腔壁，達到管腔狹窄及堵塞的目的[15]。EO是一種不飽和脂肪酸，作為硬化劑時，該藥物主要刺激內(nèi)皮細胞內(nèi)膜產(chǎn)生無菌性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁纖維化或致靜脈阻塞[20]。

POL是一種合成的脂肪醇，由95%的羥基聚氧十二烷和5%的乙醇組成[21]，于1931年首次被開發(fā)出來，最初用作局部麻醉劑，后發(fā)現(xiàn)其可用于硬化療法治療HM。POL是一種非離子洗滌劑，通過細胞膜的吸收使內(nèi)皮細胞內(nèi)膜溶解[4]。其作用機制可能與細胞鈣信號通路和一氧化氮激活引起的細胞損傷有關(guān)，致使血管內(nèi)皮損傷進而引起血栓形成，然后產(chǎn)生炎性病變和組織纖維化，導(dǎo)致病理血管永久閉塞，從而達到硬化的目的[22]。聚桂醇則是國產(chǎn)化的POL。

3 聚桂醇治療血管瘤、血管畸形

POL和STS是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的兩種硬化劑, 因價格昂貴在國內(nèi)難以廣泛使用[3]。與POL相似的國產(chǎn)硬化劑聚桂醇是我國于1993年自主研究的“1%乙氧硬化醇”，隨后定名為“聚桂醇”。其成分是以羥基聚乙氧基十二烷和乙醇為主的混合物, 二者的體積比為19 ∶1[3，5]。羥基聚乙氧基十二烷是一種具有表面活性的化合物, 具有很強的起泡性,而乙醇的乳化作用能夠減少其泡沫的產(chǎn)生[23]。聚桂醇由于屬于醚類，具有麻醉功效，因而在硬化治療時患者的耐受性好，注射后無痛感[24]。

聚桂醇的使用方法包括原液的直接注射和泡沫化后的注射治療。與原液相比，泡沫化的硬化劑具有用量更少、作用時間長、效果更好等特點[25]。泡沫化硬化劑的穩(wěn)定性影響著治療效果，有研究顯示液體與氣體比值、溫度等都對硬化劑的穩(wěn)定性有影響[26]，加入少量玻璃酸鈉注射液能夠提高泡沫的穩(wěn)定性和維持時間。一般聚桂醇泡沫化的方法是將原液和空氣按比例進行混合后形成氣體和液體的混合泡沫，處理方式常見的有Monfreux法、Tessari法和Tessari/DSS法。其中Monfreux法已經(jīng)較為少用，可能與其穩(wěn)定性較差、治愈率相對較低有關(guān)。Tessari法則具有更好的穩(wěn)定性，而Tessari/DSS法是以Tessari基本方法為基礎(chǔ)的處理方式[25，27-28]。

聚桂醇作為硬化劑治療HM具有較高的有效性和安全性。邴海峰[29]采用聚桂醇局部注射治療HM的有效率達82.5%，顯著高于對照組采用口服普萘洛爾治療的有效率。徐慧高等[30]對60例面部HM患兒使用聚桂醇治療,有效率高達 90%, 并且無并發(fā)癥發(fā)生, 安全性較高, 且隨訪 3 個月無一例復(fù)發(fā)。丁瑞娟等[31]采用聚桂醇局部注射的方法治療31例小兒HM，顯效為48.4%、好轉(zhuǎn)為45.2%、無效為6.5%，總有效率為93.5%，治療后HM面積明顯縮小。

聚桂醇作為硬化劑治療VM也具有較高的有效性和安全性。張奇等[32]采用聚桂醇泡沫注射治療VM取得較好的治療效果，在與平陽霉素治療的對比中發(fā)現(xiàn)，使用聚桂醇組患者的治療效果顯著高于平陽霉素組，其有效率高達97.87%。李國文等[33]運用聚桂醇泡沫硬化劑治療35例VM患者的隨訪結(jié)果顯示，低流速型的25例患者均得到有效治療，其有效率顯著高于高流速型患者，且并無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。許嘉川等[34]行經(jīng)皮聚桂醇泡沫硬化劑注射治療 21例淺表AVM患者共71次，每例2～5次，平均 3.4次，結(jié)果2例治愈、18例好轉(zhuǎn)、1例無效，總有效率為95.2%。1例患者出現(xiàn)術(shù)后疼痛，1個月后自行緩解，21例患者注射治療后均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

聚桂醇聯(lián)合激光和藥物綜合治療HM或VM患者也具有較好的效果。封志強等[35]聯(lián)合長脈沖1 064 nm Nd ∶YAG激光治療嬰幼兒混合型HM，結(jié)果顯示聯(lián)合治療可取得較好的效果，提高了單用激光的治療有效率。傅榮華等[15]用聚桂醇聯(lián)合博來霉素、普萘洛爾治療60例嬰幼兒HM，可以明顯減少博來霉素累積用藥劑量,從而有效地降低博來霉素的毒副作用, 尤其是降低其肺纖維化的風(fēng)險；而口服普萘洛爾可以通過細胞介導(dǎo)的信號分子,導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡進而抑制瘤體增殖,這與硬化劑直接導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷的機制截然不同,提升了HM的治療效果。張文顯等[36]聯(lián)合應(yīng)用無水乙醇、聚桂醇泡沫硬化、平陽霉素、彈力繃帶治療VM，降低了單用一種藥物的劑量，相對地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，而彈力繃帶加壓可促進病灶纖維粘連，從而達到治療的效果，進而能提高總體的治療效率。

盡管正確地進行聚桂醇局部注射具有較高的安全性，但其可能引起的并發(fā)癥如疼痛、腫脹、血腫、破潰、繼發(fā)感染、壞死、瘺管形成以及色素沉著等仍然不可忽視。此外，于超聲引導(dǎo)下聚桂醇泡沫硬化治療有利于HM或VM的癥狀改善，并可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生[37-38]，應(yīng)當(dāng)積極深入地探討更安全的注射方法以發(fā)揮聚桂醇的靶向治療效果，預(yù)防和及時地處理不良反應(yīng)，以保障治療安全。