營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與乳腺癌新輔助化療療效的相關(guān)性分析

池 俊，鄧星宇，肖學(xué)文，施華球，吳隆秋，鄢 俊，謝瑞蓮

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

乳腺癌是最常見(jiàn)的女性腫瘤，死亡率高［1］。對(duì)于早期乳腺癌患者，以乳腺手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療方法仍然是最優(yōu)治療策略［2］。術(shù)前化療又稱為新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC），是一種在手術(shù)前先進(jìn)行全身化療的治療方法，通過(guò)縮小瘤體，增加保乳率，并使瘤體完整切除率增加［3］；同時(shí)可以使腫瘤活性下降，并且能判斷細(xì)胞毒性藥物的敏感性。研究表明，乳腺癌患者接受NAC 后如能獲得病理完全緩解（Pathologic complete response，pCR），一般提示該患者有更好的預(yù)后［4］。因?yàn)榇嬖诟叨犬愘|(zhì)性，并不是所有接受NAC 的乳腺癌患者都可以獲益，有部分患者在治療過(guò)程中即出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，錯(cuò)失了最好的手術(shù)治療時(shí)機(jī)?；颊咦陨淼臓I(yíng)養(yǎng)及免疫狀況對(duì)其預(yù)后有重要作用，而血液學(xué)指標(biāo)通常能反映患者的營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況。為了提高治療效果及改善預(yù)后，在進(jìn)行治療前尋找能夠有效預(yù)測(cè)NAC 療效的指標(biāo)意義重大。但目前并沒(méi)有確切的研究指出常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)對(duì)乳腺癌NAC 的療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。所以，本研究旨在探究NAC 前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（Prognostic nutritional index，PNI）可否預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2013—2017 年收治的122 例乳腺癌NAC 患者的病例資料。收集所有患者的一般資料（年齡、絕經(jīng)、BMI），首次NAC 前7 天內(nèi)血液學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)，即中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小 板/淋 巴 細(xì) 胞（PLR）、中 性 粒 細(xì) 胞/淋 巴 細(xì) 胞（NLR）、中性粒細(xì)胞/（白細(xì)胞-中性粒細(xì)胞）（dNLR），病理資料（腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR、ER、HER-2、Ki-67）。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴單側(cè)腫瘤，接受NAC 前行穿刺活檢，病理確診為原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)癌；⑵化療前未接受其他治療，初次NAC前1周內(nèi)行血常規(guī)和肝腎功能檢查；⑶堅(jiān)持全程N(yùn)AC 并行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤或血液病者；⑵初診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶合并有如外傷、中毒、急慢性感染等；⑷長(zhǎng)期激素使用史；⑸缺失相關(guān)病例資料者。

1.3 PNI 計(jì)算方法PNI=血清白蛋白值（g·L-1）+5×淋巴細(xì)胞數(shù)（×109·L-1）。

1.4 分組根據(jù)療效將患者分為病理完全緩解組（Pathologic complete response，pCR）和非病理完全緩 解 組（Non-pathologic complete response，nonpCR）。病理完全緩解（pCR），定義為根據(jù)術(shù)后病理，乳腺原發(fā)灶中找不到惡性腫瘤的組織學(xué)證據(jù)，或僅存在導(dǎo)管原位癌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料均采用中位數(shù)和四分位數(shù)法［M（P25，P75）］進(jìn)行表述。使用卡方檢驗(yàn)和威爾科克森W檢驗(yàn)確定相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)、臨床病理因素與新輔助化療療效的相關(guān)性。通過(guò)繪制受試者工作曲線，并依據(jù)約登指數(shù)確定PNI、ALB 的最佳臨床界點(diǎn)和曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床、病理因素與NAC 療效相關(guān)性本研究入組122例女性乳腺癌患者中，經(jīng)完整NAC后，有20 例（16.39%）患者達(dá)到pCR。表1 顯示，PR（-）或ER（-）患者更容易獲得好的治療效果，PR 及ER狀態(tài)與NAC 療效之間有一定相關(guān)性（P＜0.05）。年齡、是否絕經(jīng)、BMI、cT、cN、HER-2、KI-67 與NAC 療效無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

表1 兩組臨床病理因素與新輔助化療療效的相關(guān)性/n（%）

2.2 外周血檢測(cè)指標(biāo)與NAC 療效相關(guān)性表2 顯示，NAC 治療前白蛋白、PNI 與NAC 療效有關(guān)（P=0.003，P=0.027），中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及其相關(guān)比值與NAC療效無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

表2 外周血指標(biāo)及其比值與新輔助化療療效的相關(guān)性

續(xù)表1 兩組臨床病理因素與新輔助化療療效的相關(guān)性/n（%）

2.3 PNI 水平與NAC 療效的關(guān)系 PNI 與NAC 療效的AUC 值為0.657，PNI 的最佳臨界值為51.85（對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)0.313），此時(shí)其預(yù)測(cè)NAC 后達(dá)到pCR 的特異度為0.363，敏感度為0.95（圖1）；根據(jù)最佳臨界值將患者分為高PNI 水平組與低PNI 水平組，其中高PNI組的pCR率（22.6%）明顯高于低PNI組（2.6%）（P=0.006）（表3）。

圖1 PNI預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效ROC曲線圖

表3 PNI與新輔助化療療效的相關(guān)性/n（%）

2.4 ALB 水平與NAC 療效的關(guān)系A(chǔ)LB 與NAC療效的AUC值為0.709，ALB的最佳臨界值為43.25（對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)0.361），此時(shí)其預(yù)測(cè)NAC 后獲得pCR 的特異度為0.461，敏感度為0.90（圖2）；根據(jù)最佳臨界值將患者分為高白蛋白水平組與低白蛋白水平組，其中高ALB 組的pCR 率（24.7%）明顯高于低ALB組（4.1%）（P=0.003）（表4）。

圖2 ALB預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效ROC曲線圖

表4 ALB與新輔助化療療效的相關(guān)性/n（%）

3 討 論

隨著個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，乳腺腫瘤研究者一直在挖掘預(yù)測(cè)療效的因素。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等傳統(tǒng)病理標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乳腺癌治療的指導(dǎo)意義早已無(wú)法滿足臨床需求。免疫組化的崛起使乳腺癌的治療進(jìn)入了分子時(shí)代。由于乳腺癌屬于高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，治療藥物只能選擇性地對(duì)一部分患者有效，所以如何提升新輔助化療的有效性，挑選出對(duì)新輔助化療敏感的乳腺癌患者是目前臨床研究的焦點(diǎn)。

隨著惡性腫瘤的治療進(jìn)展發(fā)現(xiàn)治療效果不單取決于腫瘤分期的早晚，患者自身的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況對(duì)其預(yù)后也有重要的作用。惡性腫瘤患者常因腫瘤負(fù)荷以及細(xì)胞毒性藥物引起的不良作用導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，預(yù)后欠佳。白蛋白常被用來(lái)反映癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和全身炎癥情況。而淋巴細(xì)胞是一類具有免疫功能的細(xì)胞，可以激活細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞增殖來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移［5］，其數(shù)值高低可以反映出機(jī)體的免疫狀態(tài)。AFGHAHI A 等［6］研究表明，出現(xiàn)過(guò)淋巴細(xì)胞減少的三陰型乳腺癌患者5 年特異性死亡率和總死亡率比未出現(xiàn)過(guò)淋巴細(xì)胞減少的患者更高。

ONODERA T 等于1984 年提出預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）概念［7］，其計(jì)算簡(jiǎn)單、獲取方便，只需要患者的血常規(guī)結(jié)果中外周血淋巴細(xì)胞數(shù)（TLC）和生化分析結(jié)果中血清白蛋白值（ALB）即可計(jì)算得出［PNI=ALB（g·L-1）+5×TLC（×109·L-1）］，并且可以較好地反映患者的營(yíng)養(yǎng)水平及免疫狀態(tài)。PNI 最初被運(yùn)用于評(píng)估肺部和消化道圍手術(shù)期患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。營(yíng)養(yǎng)不良可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，不利于患者預(yù)后。多項(xiàng)研究表明在非小細(xì)胞肺癌［8］、胃癌［9］、肝細(xì)胞癌［10］、食管癌［11］等惡性腫瘤中，低PNI水平是患者預(yù)后較差的獨(dú)立影響因素。但關(guān)于ALB、PNI 與乳腺癌新輔助化療療效方面的臨床研究甚少。有很多因素可能影響新輔助化療患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。首先，因?yàn)樾螺o助化療藥物的毒性作用可能惡化患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；其次是腫瘤自身的損耗。本研究共納入122例接受新輔助化療的女性乳腺癌患者，總pCR 率為16.39%（20/122），與一項(xiàng)Meta 分析［12］結(jié)果相似。ROC 曲線結(jié)果顯示，PNI、ALB 對(duì)乳腺癌患者新輔助化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值較高（AUC 分別為0.657、0.709，敏感度分別為0.95、0.90，特異度 分 別 為0.363、0.461），且ALB 的 準(zhǔn) 確 性 比PNI高。

在本研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者新輔助化療前PLR、NLR、dNLR 等指標(biāo)與pCR 的相關(guān)性，這與其他中心研究結(jié)果［13-14］不盡相同?？赡艿脑蛴校孩胚x取的樣本量過(guò)少。本研究的病例均來(lái)源于贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，并且許多患者的數(shù)據(jù)由于年代久遠(yuǎn)而缺失，未納入到研究中，從而造成一定的選擇性偏倚。⑵血液學(xué)指標(biāo)容易被干擾。雖然本研究獲取的是新輔助化療前1 周內(nèi)的血液學(xué)指標(biāo)，并且也排除了那些患有急慢性損傷、感染、血液系統(tǒng)等相關(guān)疾病及自身免疫性疾病者，但是新輔助化療的療效可能會(huì)因?yàn)槠渌黝惢祀s因素的作用而發(fā)生變化，難免造成臨床研究偏倚。⑶血液學(xué)中各項(xiàng)指標(biāo)變化。本研究?jī)H僅關(guān)注治療前的檢驗(yàn)數(shù)值，沒(méi)有考慮各項(xiàng)指標(biāo)在新輔助化療過(guò)程中的改變。⑷新輔助化療用藥情況存在差異，未進(jìn)一步研究。有關(guān)乳腺癌新輔助化療前血液學(xué)指標(biāo)與新輔助化療療效的相關(guān)性仍需大樣本和前瞻性臨床研究來(lái)證明。

綜上所述，ALB 和PNI的檢測(cè)相對(duì)容易，在首次新輔助化療前的一次常規(guī)檢查（包括血常規(guī)、肝腎功能）就可以計(jì)算出其數(shù)值。研究結(jié)果提示，乳腺癌新輔助化療前較好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，即高的PNI（≥51.85）、ALB（≥43.25 g·L-1），預(yù)示著有更好的治療效果。臨床工作中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)對(duì)進(jìn)行新輔助化療的患者進(jìn)行充分的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估；對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況較差的患者應(yīng)視其個(gè)體情況、病情程度和主觀意愿等因素選擇合理有效的營(yíng)養(yǎng)支持。