新生兒巨細胞病毒感染與肝炎綜合征的臨床特點及預(yù)后比較

呂靜 郭九春

巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)可通過分泌物、血液、母乳及胎盤轉(zhuǎn)移等途徑傳播，有60%～100%的人血清CMV陽性[1]。機體免疫功能正常狀態(tài)下，感染CMV后往往無明顯癥狀，不易引起宿主的細胞病變反應(yīng)[2]。但對于機體免疫力低下者，如孕產(chǎn)婦、新生兒等，肝、肺損傷較為多見，且年齡越小發(fā)生肝損傷及黃疸的風險越高[3]。CMV感染是嬰兒肝炎綜合征(infant hepatitis syndrome，IHS)的主要病因，可引起生長發(fā)育遲緩、智力障礙、心血管疾病等嚴重后果。但因CMV感染往往癥狀隱匿或遲發(fā)，臨床中僅10%～15%的CMV感染患兒出現(xiàn)臨床癥狀，且多缺乏特異性，導(dǎo)致早期未能引起充分重視錯失最佳干預(yù)時機[4,5]。本研究對比分析了新生兒CMV感染與IHS的臨床特點及預(yù)后，為早期防治提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年1月至2021年1月濱州市第二人民醫(yī)院治療的CMV感染新生兒58例，同期診斷為IHS的患兒58例。納入標準：CMV感染符合《先天性巨細胞病毒感染篩查與臨床干預(yù)指南》[6]中的診斷標準；IHS符合《兒科學》[7]中新生兒肝炎的診斷標準；無明顯心、肺、腎功能障礙及凝血功能異常；患兒家長知情同意并表示自愿參與，簽署了知情同意書。排除標準：合并先天性代謝性疾病、膽總管囊腫及膽道閉鎖等其他可引起肝炎的疾??；合并嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染者；合并其他先天性疾病者。另選同期健康新生兒58名。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的審核批準。

二、研究方法

(一)治療方法 所有患兒均接受規(guī)范化保肝治療，即在指導(dǎo)科學母乳喂養(yǎng)、新生兒保健、適量補充脂溶性維生素的基礎(chǔ)上，對黃疸新生兒給予茵梔黃注射液5～10 mL溶于50～100 mL 10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d，連用2周；使用更昔洛韋靜脈滴注，誘導(dǎo)期劑量為5 mg/kg(≥1 h)，2次/d，2周后調(diào)整劑量至6 mg/kg維持治療，4次/d，總療程3～6周。

(二)檢測方法

1.血清CMV-IgM檢測：血液標本常規(guī)離心分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清特異性抗體CMV-IgM吸光度值，檢測波長為450 nm。陽性cut off值=陰性對照值+0.25。陽性對照吸光度值>0.75，陰性對照吸光度值<0.150，空白孔吸光度值<0.050。

2.尿液CMV-DNA檢測：尿液標本12000 r/min離心5 min，留取沉淀物，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測CMV DNA。弱陽性為(2.50×102～4.0×104)拷貝/mL，強陽性為(2.50×106～4.0×107)拷貝/mL 。標準曲線呈典型“S”型并且Ct<30判定為陽性。

3.血生化指標檢測：采用日立全自動生化分析儀檢測肝功能指標，包括血清TBil、γ-GT、ALT、AST和Alb。

4.統(tǒng)計3組新生兒的性別、日齡及孕周等情況。評估臨床轉(zhuǎn)歸，治愈：黃疸及肝功能指標復(fù)常，各項臨床癥狀及體征消失，合并CMV感染者CMV-IgM與CMV DNA轉(zhuǎn)陰；好轉(zhuǎn)：黃疸及肝功能指標明顯改善，臨床癥狀緩解，合并CMV感染者CMV-IgM與CMV DNA值降低或為弱陽性；無效：病情及各項檢查指標無改善甚至加重，或患兒死亡。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、3組新生兒一般資料比較

CMV組、IHS組與NC組的性別、日齡、分娩方式等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但CMV組和IHS組早產(chǎn)率明顯高于NC組(P<0.05)。見表1。

表1 3組新生兒一般資料比較[例(%)]

二、CMC組與IHS組患兒臨床特點比較

CMV組臨床癥狀較少，且以黃疸、發(fā)熱、皮疹、胃腸道癥狀等非典型癥狀為主；IHS組的黃疸、淋巴結(jié)腫大及肝、脾腫大率高于CMV組(P<0.05)。見表2。

表2 CMV組與IHS組患兒臨床特點比較[例(%)]

三、3組新生兒血清CMV-IgM及尿CMV DNA檢測結(jié)果比較

CMV組和IHS組的血清CMV-IgM及CMV DNA陽性率明顯高于NC組(P<0.05)，且CMV組明顯高于IHS組(P<0.05)。見表3。

表3 3組新生兒血清CMV-IgM及尿CMV DNA檢測結(jié)果比較[例(%)]

四、三組新生兒血生化指標比較

CMV組和IHS組的TBil、γ-GT、ALT及AST均高于NC組，且IHS組高于CMV組(P<0.05)；IHS組的Alb低于CMV組及NC組(P<0.05)，但CMV組與NC組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組新生兒血生化指標比較(±s)

五、CMV感染與非CMV感染IHS患兒臨床癥狀比較

CMV-IHS組的黃疸、脾腫大率高于NCMV-IHS組(P<0.05)，但其余癥狀差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 CMV感染與非CMV感染IHS患兒的臨床癥狀比較[例(%)]

六、CMV感染與非CMV感染IHS患兒的生化指標比較

CMV-IHS組的ALT高于NCMV-IHS組(P<0.05)，Alb低于NCMV-IHS組(P<0.05)，其余指標組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 CMV-IHS組與NCMV-IHS組患兒的生化指標比較(±s)

七、CMV組與IHS組的臨床預(yù)后比較

CMV組58例患兒均獲得治愈出院；IHS組58例患兒中，57例治愈出院，1例因心力衰竭死亡(IHS伴CMV感染患兒)。57例出院的IHS患兒中，隨訪6個月顯示有5例患兒IHS復(fù)發(fā)，且5例(12.50%，5/40)均為CMV-IHS組，NCMV-IHS組無復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.285，P=0.001)。

討 論

CMV可在宿主內(nèi)終生潛伏并可定期重新激活，新生兒由于臟器結(jié)構(gòu)及功能、免疫功能均未發(fā)育成熟，極易感染CMV，且感染CMV后易引起嚴重疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝臟相關(guān)疾病等)甚至危及生命，故其防治也成為全球重要公共衛(wèi)生問題之一[8]。肝臟是CMV感染的主要靶器官，CMV感染也被認為是IHS最主要的致病因素，而IHS病情進展迅速，極易導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[9]。

血清CMV-IgM檢測及尿CMV DNA檢測是篩查CMV感染的主要依據(jù)[10]。本研究結(jié)果顯示，IHS組中檢出CMV感染70.69%，其中，血清CMV-IgM陽性率18.97%，而尿液CMV DNA 陽性率達62.07%，證實CMV感染可能是IHS的主要原因，且尿液CMV-DNA檢測的陽性率更高。本研究中，血清CMV-IgM陽性與尿CMV DNA陽性在最終診斷結(jié)果方面具有較大的重合，不能認為聯(lián)合應(yīng)用可提高CMV感染的檢出率，但可減少漏診風險，對CMV感染的檢測手段仍需進一步完善。

在臨床表現(xiàn)方面，CMV組主要表現(xiàn)為黃疸，僅少數(shù)患兒出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、胃腸道癥狀等非典型癥狀，即以無癥狀感染居多。而IHS組普遍存在黃疸、肝、脾腫大，部分患兒還伴有淋巴結(jié)腫大、視聽神經(jīng)受損及呼吸系統(tǒng)受損等。提示IHS與CMV感染的臨床表現(xiàn)具有多樣性，兩者的臨床特征有所不同，可能是由于IHS并非單純因CMV感染引起，還有其他致病因素混雜所致。值得注意的是，在CMV感染的IHS患兒中，黃疸及脾腫大率較非CMV感染的IHS患兒更高，但CMV感染IHS組與非CMV感染IHS組的肝腫大率差異并不顯著?？紤]IHS屬于多因性疾病，CMV感染相關(guān)性IHS可能較非CMV性IHS的黃疸及肝外臟器損傷風險，而因肝炎病毒感染等所致IHS通常無脾臟腫大。因此對IHS仍應(yīng)完善其他病原學、影像學等檢查，以進一步明確病因并及時采取個體化干預(yù)治療。

由于CMV感染對肝臟等多臟器系統(tǒng)的損傷性，監(jiān)測ALT、γ-GT等敏感肝功能指標對評價患兒的病情變化具有重要價值[11]。竇冬冬等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CMV感染大鼠多存在肝炎樣病理損傷，并可見肝纖四項及ALT水平明顯升高。本研究結(jié)果亦顯示，無論是單純CMV感染患兒還是IHS患兒，血清TBil、γ-GT、ALT及AST均高于NC組，且IHS組高于CMV組。證實CMV感染早期即可出現(xiàn)明顯的肝功能指標異常變化，而IHS的肝損傷更為嚴重。研究還顯示，IHS組的血清Alb低于CMV組，但CMV組與NC組間并未見明顯差異。Alb的半衰期較長，故在肝損傷早期可能并無明顯改變，而在已經(jīng)發(fā)生明顯肝損傷的IHS患兒中可出現(xiàn)明顯下降[13]。與此同時，CMV感染IHS患兒的血清ALT高于非CMV感染IHS患兒，而Alb水平明顯低于非CMV感染IHS患兒，推測CMV感染所致IHS可能較其他因素所致IHS具有更嚴重的肝損傷。王智靈等[14]研究顯示，CMV活動組(癥狀性CMV感染)的TBil、γ-GT、ALT及AST均高于CMV潛伏組(無癥狀CMV感染)，這與本研究結(jié)論相符。但本研究中非CMV感染IHS組例數(shù)相對較少，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，CMV感染對IHS肝功能的影響仍需進一步大樣本研究證實。

目前，對于CMV感染的治療藥物獲得了一定進展，但抗黃疸及抗病毒藥物聯(lián)合療法仍是CMV感染相關(guān)性疾病的主要治療手段[15,16]。茵梔黃口服液是一種由金銀花、黃芩苷、梔子及茵陳提取物制成的中成藥，具有清熱利濕、退黃解熱、保肝利膽等功效，常用于新生兒黃疸的治療，其對C IHS具有良好療效[17]。本組患兒在經(jīng)茵梔黃注射液抗黃疸及更昔洛韋等治療后，大部分病情得到緩解，僅1例CMV感染IHS患兒因心力衰竭而死亡，整體預(yù)后良好。但對IHS患兒的治療仍需注意排查其他合并原因，以改善臨床預(yù)后。隨訪結(jié)果顯示，CMV感染IHS患兒中有12.50%發(fā)生IHS復(fù)發(fā)，但在非CMV感染的IHS患兒中未見復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率差異顯著。IHS復(fù)發(fā)可能與CMV感染密切相關(guān)，CMV陽性可能是IHS復(fù)發(fā)的危險因素。因此，對于具有黃疸等癥狀的新生兒應(yīng)及早進行CMV檢查，并及時予以退黃、保肝等治療，明確病因后應(yīng)積極予以個體化治療，以降低遠期復(fù)發(fā)風險。

綜上所述，新生兒CMV感染多為無癥狀感染或無特異性，可造成多臟器系統(tǒng)損害，且以肝損傷為主要靶器官，CMV感染是IHS的主要致病因素，CMV感染致IHS可能較其他因素所致IHS具有更明顯的肝功能損傷，且遠期IHS復(fù)發(fā)風險更高，早期篩查CMV感染并及早進行對癥治療意義重大。