酒精性肝硬化的肝移植受者血小板減少的病例對照研究

馮丹妮 張達(dá)利 賀希 張利娟 周雙男 高銀杰 劉鴻凌

酒精性肝病患者常伴有血脂代謝障礙，表現(xiàn)為肝臟脂肪變性、血脂升高。病情發(fā)展至終末期，會出現(xiàn)門脈高壓、脾功能亢進(jìn)等并發(fā)癥，可能伴有血脂水平下降、血小板水平下降，病死率高，預(yù)后差[1,2]。肝移植術(shù)是挽救終末期肝病患者的有效方法。但少部分患者術(shù)后仍存在血小板下降現(xiàn)象。文獻(xiàn)表明，病毒性肝炎肝硬化患者術(shù)后血小板下降與術(shù)前脾臟大小有關(guān)。酒精性肝硬化患者常伴有血脂代謝障礙，且血脂代謝與血小板激活、聚集關(guān)系密切[3]。目前對術(shù)前血脂代謝水平對于術(shù)后血小板恢復(fù)是否有影響的研究較少。本研究探討肝移植術(shù)前低密度脂蛋白水平、脾臟面積是否為術(shù)后血小板減少的危險因素。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年4月至2018年11月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心因酒精性肝硬化行肝移植患者。觀察分析肝移植術(shù)后1年時血小板水平，血小板水平低于100×109/L的患者9例，血小板正常29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝移植術(shù)前診斷為酒精性肝硬化并行肝移植患者；②患者年齡大于18歲；③隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并乙肝、丙肝、自身免疫性肝病等其他病因的酒精性肝病患者；②合并血液疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病；③肝移植術(shù)后再次飲酒者。

肝移植術(shù)前酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有長期大量飲酒史>5年，男性每天酒精攝入量大于40 g/d，女性大于20 g/d，肝功能異常，腹部影像學(xué)提示肝硬化，排除其他肝臟疾病引起的肝硬化，符合酒精性肝炎肝硬化診斷。血小板水平低于100×109/L定義為血小板減少。

二、研究方法

記錄患者肝移植術(shù)后1年時的資料：年齡、性別、合并癥和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如WBC、Hb，ALT、AST、膽堿酯酶(cholinesterase, CHE)、TBil、血肌酐、TG、TC，HDL、LDL、血糖、INR。并記錄肝移植術(shù)前脾臟面積、低密度低蛋白水平、終末期肝病模型 (model for end-stage liver disease, MELD)評分等指標(biāo)。脾臟面積定義為脾臟長度與厚度的乘積除以2。

三、免疫抑制劑方案

所有患者肝移植術(shù)后應(yīng)用以他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案。根據(jù)患者免疫抑制狀態(tài)和肝功能情況，在1～3個月內(nèi)逐漸減停激素。后期接受他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯的免疫抑制方案治療。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組間比較采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney或卡方檢驗(yàn)。危險因素分析應(yīng)用logistic regression。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組患者臨床特點(diǎn)比較

本研究入組的38例患者均為男性，年齡為(48.0±1.4)歲。2組患者白細(xì)胞、ALT、總膽紅素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平、脾臟面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2組患者在肝移植術(shù)前并發(fā)癥如高血壓、糖尿病、脂肪肝發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血小板減少組患者在肝移植術(shù)前伴有較低的膽堿酯酶水平、低密度脂蛋白水平、血小板水平，有更大的脾臟面積，但是有相對較好的肝臟功能，比如較低的MELD評分和轉(zhuǎn)氨酶水平。見表1。

表1 血小板減少組與對照組在肝移植術(shù)前暴露因素方面的差異比較

二、單因素分析肝移植術(shù)前暴露因素對術(shù)后血小板水平的影響

應(yīng)用單因素logistic回歸分析酒精性肝硬化患者肝移植術(shù)后1年內(nèi)血小板下降的危險因素，結(jié)果顯示低密度脂蛋白(OR=0.089,95%CI：0.012～0.675，P=0.019)和脾臟面積(OR=1.001, 95%CI: 1.000～1.001,P=0.024)是血小板減少的危險因素。

討 論

本研究表明酒精性肝硬化的肝移植受者術(shù)后血小板下降與術(shù)前脾臟面積及低密度脂蛋白水平有關(guān)，是術(shù)后發(fā)生血小板水平低下的危險因素。

肝移植術(shù)前常見血小板減少原因有：酒精對骨髓造血干細(xì)胞、巨核細(xì)胞的抑制，或者肝臟血小板生成素(thrombopoietin,TPO)合成減少[4]、脾大、脾內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，增加對PLT的破壞[5]；以及脾臟對PLT隔離作用[6]。肝移植術(shù)后肝臟功能和TPO合成功能恢復(fù)，絕大部分患者不再復(fù)飲，與TPO或者酒精導(dǎo)致PLT減少可能性較小。肝臟移植手術(shù)是治療終末期肝病的治愈性手段，但術(shù)前嚴(yán)重脾亢患者肝移植術(shù)后仍可能伴隨脾大及血小板水平下降[7]。

文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植術(shù)后PLT水平下降與術(shù)前嚴(yán)重脾大密切相關(guān)[8-10]。很多移植中心通過術(shù)中脾動脈結(jié)扎或脾臟部分切除改善術(shù)后PLT水平，并收到良好效果[11]。本研究有5例行脾動脈結(jié)扎患者，術(shù)后均沒有出現(xiàn)PLT下降。

酒精性肝病受者術(shù)前LDL水平與術(shù)后PLT下降密切相關(guān)。目前相關(guān)的機(jī)制研究報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)，氧化低密度脂蛋白(oxLDL)通過結(jié)合PLT CD36刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2活化和生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)。oxLDL水平升高和高脂血癥促進(jìn)PLT活化和血栓形成[12,13]。在本研究中低水平的LDL、低水平的膽固醇伴有血小板水平的下降，可能提示血脂代謝與血小板活化有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

國內(nèi)因酒精性肝硬化行肝移植患者臨床病例數(shù)較少，本研究排除腫瘤及復(fù)飲等患者，故納入病例數(shù)較小，存在一定局限性，但仍提示酒精性肝硬化相關(guān)肝移植患者術(shù)后PLT減少可能與術(shù)前脾臟面積和血脂水平密切相關(guān)，有一定的臨床意義，為進(jìn)一步研究血脂代謝與血小板水平的關(guān)系提供有用信息。