白蛋白在肝硬化患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張舒茜 趙紅 謝雯

白蛋白由肝臟合成，作為人體血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，它具有滲透性生理功能和非滲透性生理功能[1]。隨著慢性肝病的進(jìn)展或急性肝病失代償?shù)陌l(fā)生，白蛋白數(shù)量和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致“有效白蛋白”濃度降低[2-3]。作為人體最關(guān)鍵的血漿蛋白，人白蛋白溶液現(xiàn)已被列入肝病和胃腸病的藥物列表中，應(yīng)用到肝臟疾病的多種并發(fā)癥中，但仍然需要大量研究明確不同肝病及肝硬化階段中白蛋白治療的劑量、頻率和療程，以尋求適合不同人群的最佳治療方案。

一、肝硬化患者的“有效白蛋白濃度降低”

(一)數(shù)量減少 晚期肝病中，白蛋白合成因肝細(xì)胞的減少和持續(xù)炎癥的存在而減少，毛細(xì)血管逃逸率(TCER)增加導(dǎo)致白蛋白從血管內(nèi)游走到血管外[1]。

(二)結(jié)構(gòu)改變 除了白蛋白數(shù)量減少，肝病患者中結(jié)構(gòu)正常的白蛋白比例下降，從而改變其正常生理功能。肝病患者中人非巰基白蛋白1(HNA1)、人非巰基白蛋白2(HNA2)兩種白蛋白亞型比例升高，從而導(dǎo)致非滲透性功能中的血管內(nèi)皮功能受損[4]、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降。另外產(chǎn)生的缺血修飾白蛋白(IMA)，其N端與結(jié)合金屬的能力下降[1]。

肝硬化患者白蛋白數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變共同導(dǎo)致了循環(huán)中“有效白蛋白”濃度下降[5]。所以常規(guī)生化中白蛋白的濃度，往往不足以去評估肝病的嚴(yán)重程度。在未來IMA、HNA1、HNA2水平均有望用于肝病診斷和預(yù)測。

二、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥中白蛋白的應(yīng)用

(一)大量腹水 在大量腹水的失代償性肝硬化患者中，放液量>5 L可能導(dǎo)致動(dòng)脈血管擴(kuò)張，有效動(dòng)脈血容量迅速下降，進(jìn)而循環(huán)功能失調(diào)，即穿刺誘導(dǎo)的循環(huán)功能障礙(PICD)[1-2]。大量穿刺放液后以6～8 g/L腹水排出量的劑量輸注白蛋白，能通過抑制血漿腎素活性升高，維持血漿滲透壓、平均動(dòng)脈壓和穿刺后的腎灌注，有效防止PICD的發(fā)生。

Arora等[6]發(fā)現(xiàn)，對于慢加急性肝衰竭(ACLF)患者，因其血液動(dòng)力學(xué)紊亂更嚴(yán)重，即使適量(3-4L)的穿刺放液，也有約70%的患者發(fā)生PICD，而白蛋白輸注可將PICD的發(fā)生率降低到30%，同時(shí)降低出現(xiàn)肝性腦病、低鈉血癥等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

(二)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 約30%的肝硬化患者會(huì)發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)，白蛋白輸注有助于減少SBP的腎臟和血流動(dòng)力學(xué)并發(fā)癥，減輕心臟前負(fù)荷和外周血管阻力，減少細(xì)菌移位。另外白蛋白還具有抗氧化特性，可幫助穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞[1]。英國消化病學(xué)協(xié)會(huì)和英國肝臟研究協(xié)會(huì)的肝硬化腹水處理指南[7]推薦抗生素聯(lián)合持續(xù)輸注白蛋白3 d(診斷后6 h內(nèi)劑量為1.5 g/kg，后改為1 g/kg)作為肝硬化SBP患者的有效治療方法，可將1型HRS肝腎綜合征的發(fā)病率降低60%，且能降低住院病死率。

(三)急性腎損傷 急性腎損傷發(fā)生于大約20%的肝硬化患者。隨著疾病進(jìn)展，急性腎損傷和肝腎綜合征的發(fā)病率增加，反復(fù)發(fā)作的AKI-HRS可能導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)[7]。肝硬化腹水處理指南[8]推薦在治療腎前性病變后第1天以1 g/kg的劑量輸注白蛋白，然后劑量改為20～40 g/d。在改善ACLF-AKI-HRS的預(yù)后方面，Arora等[6]的研究證明，白蛋白聯(lián)合特利加壓素的效果優(yōu)于白蛋白聯(lián)合去甲腎上腺素。

(四)高容量性低鈉血癥 合并高容量性低鈉血癥的肝硬化患者預(yù)后通常不佳。主要治療方法包括限制液體、糾正低鉀血癥、停用利尿劑、應(yīng)用加壓素受體拮抗劑、高滲鹽水或地美環(huán)素等，但通常效果較差[9]。ANSWER[10]和ATTIRE[11]試驗(yàn)研究結(jié)果均表明，長期白蛋白輸注可改善肝硬化失代償患者的低鈉血癥，但是否改善臨床預(yù)后還有待進(jìn)一步研究。

(五)非SBP膿毒癥 膿毒癥及其導(dǎo)致的休克是肝硬化患者住院和死亡的常見原因[12]。白蛋白的非滲透性生理功能使白蛋白在肝硬化膿毒癥的治療中發(fā)揮作用[1]。Thevenot等[13]的研究表明，在非SBP膿毒癥的肝硬化患者中，抗生素聯(lián)合白蛋白(第1天1.5 g/kg，第3天1 g/kg)在延緩腎功能衰竭方面優(yōu)于單獨(dú)使用抗生素，但不能明顯改善腎功能或3個(gè)月存活率。同樣，在INCIFER-2研究[14]中，與單獨(dú)使用抗生素相比，抗生素和白蛋白聯(lián)合應(yīng)用1周，能幫助患者從感染中恢復(fù)，但兩組患者住院病死率無顯著差異。在膿毒癥休克患者液體復(fù)蘇方面，Philips等[15]的研究表明，肝硬化合并膿毒癥低血壓的患者，5%人白蛋白較0.9%生理鹽水能更好地改善低血壓、心率、乳酸清除率、組織灌注和院內(nèi)短期生存率。

白蛋白輸注對肝硬化合并非SBP細(xì)菌感染膿毒癥患者的腎功能和生存率方面的影響目前仍有待進(jìn)一步確定，但能發(fā)現(xiàn)白蛋白治療較常規(guī)治療在腎功能改善和血壓逆轉(zhuǎn)方面有優(yōu)勢。

(六)肝性腦病(HE) 肝性腦病是經(jīng)靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(TIPS)的常見并發(fā)癥。白蛋白可防止與HE相關(guān)的肌肉分解代謝和代謝紊亂。有研究報(bào)道了長期應(yīng)用白蛋白可以降低HE發(fā)病率、提高患者生存率[10]，但也有研究顯示，白蛋白治療3周沒有降低TIPS術(shù)后HE發(fā)病率[1]。目前，肝硬化患者中應(yīng)用白蛋白預(yù)防肝性腦病的發(fā)生仍然是經(jīng)驗(yàn)性的。

(七)白蛋白的潛在用途

1.止血作用：白蛋白具有肝素樣活性，可通過抗凝血酶III增強(qiáng)因子Xa的作用。白蛋白可以通過Cys34與結(jié)合NO，改變血小板的聚集能力[1]，影響血小板功能，從而達(dá)到止血效果。

2.肝硬化性心肌病：晚期肝硬化患者常并發(fā)肝硬化性心肌病，出現(xiàn)心功能不全，白蛋白輸注可增加心輸出量，改善心臟癥狀，同時(shí)改善循環(huán)功能障礙。Umgelter等研究發(fā)現(xiàn)，高滲透性白蛋白可使心臟指數(shù)增加10%[1]，但有容量過載的風(fēng)險(xiǎn)。

3.白蛋白透析：ACLF患者由于內(nèi)源性白蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物的功能下降，故體內(nèi)細(xì)胞死亡和代謝的毒性產(chǎn)物含量增加，從概念上講，使用“白蛋白透析”去除這些血管活性物質(zhì)應(yīng)該可以改善血液循環(huán)，幫助肝臟再生。評估ACLF患者使用白蛋白透析效果的研究[16]表明，白蛋白透析可改善預(yù)后，同時(shí)也可以降低膽紅素、肌酐和尿素水平，效果與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)相當(dāng)。但單通道白蛋白透析(SPAD)作為一種較為新型的人工肝支持系統(tǒng)，單獨(dú)與MARS比較的研究較少，仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)探索白蛋白透析的優(yōu)勢。

三、失代償期肝硬化的長期白蛋白治療

對于失代償期肝硬化，許多臨床指南推薦靜脈使用白蛋白治療大量腹水抽吸后的循環(huán)障礙、SBP以及腎功能衰竭[6]。近年來，隨著研究者們對肝硬化病理生理機(jī)制和白蛋白的非滲透性生理功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，長期白蛋白輸注對肝硬化患者長期預(yù)后改善方面的研究越來越多。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，長期白蛋白治療的好處可能是改善循環(huán)功能和減少促炎細(xì)胞因子[17]。

以下兩項(xiàng)發(fā)表的大型多中心臨床研究[10-11]在長期使用白蛋白能否改善肝硬化患者的預(yù)后方面得出的結(jié)論不同。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的對比情況如表1所示。

表1 ANSWER研究與ATTIRE研究對比

Caraceni團(tuán)隊(duì)的ANSWER研究表明，白蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組18個(gè)月后總生存率明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組(77%比66%,P=0.028),頑固性腹水的發(fā)生率降低了50%。此外，肝硬化并發(fā)癥(如SBP、非SBP感染、腎功能不全、肝腎綜合征、肝性腦病等)的累積發(fā)生率下降了30%～67.5%?；颊咦≡郝屎妥≡禾鞌?shù)也較對照組減少。

ATTIRE研究納入因急性并發(fā)癥入院的血清白蛋白水平低于30 g/L的肝硬化失代償期患者，隨機(jī)分組分別單獨(dú)接受20%人血白蛋白治療(目標(biāo)血清白蛋白含量>35 g/L)或標(biāo)準(zhǔn)治療2周.結(jié)果表明，兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和6個(gè)月生存率無顯著差異。

這兩項(xiàng)研究中的研究對象、干預(yù)措施、白蛋白首次使用時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間等均不同。對比ANSWER研究，ATTIRE研究得到白蛋白對肝硬化預(yù)后無有效作用的主要原因可能是ATTIRE研究人群是肝硬化失代償期的因急性并發(fā)癥入院的患者，其基線MELD評分高，疾病嚴(yán)重程度高。此外，一篇基于ANSWER研究的二次數(shù)據(jù)分析[18]得到白蛋白的目標(biāo)閾值應(yīng)設(shè)置為40 g/L，而ATTIRE研究的干預(yù)措施是靶向白蛋白>30 g/L，所以ATTIRE研究白蛋白目標(biāo)閾值偏低可能也與該結(jié)論相關(guān)。

四、展望

肝硬化患者長期應(yīng)用白蛋白的潛在益處是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，現(xiàn)有證據(jù)表明，長期輸注白蛋白可減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低病死率，有望成為失代償期肝硬化安全有效的治療方案。哪些肝硬化患者能在白蛋白治療中獲益，白蛋白輸注需達(dá)到的目標(biāo)值是多少，白蛋白長期輸注的最佳劑量、頻率和療程，白蛋白輸注在不同肝硬化患者中的臨床效果如何，均是該領(lǐng)域亟待解決的問題。我們希望未來有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)肝硬化患者白蛋白的應(yīng)用。