不明原因兒童嚴重急性肝炎的新假說
——新冠病毒“超抗原”

賴榮陶 陳揮昂 李應(yīng)懿 謝青

不明原因兒童嚴重急性肝炎的發(fā)病多以5歲以下幼兒為主，無性別差異，暫無成人感染案例。發(fā)病高峰期主要開始在今年3—4月，主要引發(fā)兒童嚴重急性肝炎，生化指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常升高，伴有黃疸；臨床表現(xiàn)為乏力，惡心、嘔吐，皮膚鞏膜黃染，嗜睡，腹痛，肝脾腫大等。病例散發(fā)，無聚集性，病例間也不存在流行病學(xué)關(guān)聯(lián)?；純簾o疫區(qū)旅行史，也無特殊毒物、藥物、食品和飲水的暴露接觸史。

最近，部分學(xué)者懷疑其發(fā)病機制或與SARS-CoV-2感染相關(guān)。他們推測不明原因兒童急性肝炎的發(fā)病機制或與新冠病毒超抗原相關(guān)，提出了含有相關(guān)動物實驗依據(jù)的發(fā)病機制假說，為解釋該類病例的發(fā)病機制提供新的思路。

一、何為超抗原？

超抗原(superantigen，SAg，圖1)定義為一類只需要極低濃度(1～10 ng/mL)就可非特異性激活高達20%～25%的T細胞，而經(jīng)典反應(yīng)中抗原濃度需0.01%，才產(chǎn)生極強的免疫應(yīng)答。普通蛋白質(zhì)抗原進入體內(nèi)后首先要被APC降解為抗原肽，結(jié)合于MHC分子溝槽中，才能被T細胞的特異性TCR分子識別，激活后續(xù)的免疫反應(yīng)；但SAg則不同，其一端能夠直接與TCR的Vβ鏈結(jié)合，另一端和APC表面的MHCⅡ類分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合，以完整蛋白的形式激活T細胞。SAg不涉及與MHC和TCR的識別，不受MHC的限制，因此SAg能夠跳過正常的免疫識別過程，直接誘導(dǎo)T細胞應(yīng)答，非特異性激活T細胞分泌大量細胞因子。SAg對T細胞和B淋巴細胞(表達MHC-Ⅱ)以及先天免疫細胞的激活最終導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴和中毒性休克[1]。

圖1 超抗原(SAg)激活T細胞機制示意圖

二、SEB是典型的超抗原，腺病毒可增加其反應(yīng)程度

葡萄球菌腸毒素B(staphylococcal enterotoxin B，SEB)是典型的外源性超抗原，可觸發(fā)廣泛的非特異性T細胞激活。SEB能大規(guī)模激活和增殖T細胞，導(dǎo)致T細胞產(chǎn)生大量促炎細胞因子，包括IFN-γ、TNF-α和IL-2。既往有研究發(fā)現(xiàn),腺病毒感染可增加對SEB反應(yīng)的嚴重程度。在腺病毒感染的小鼠中，SEB 引發(fā)了更為嚴重的低溫，并導(dǎo)致肝臟細胞凋亡(圖2)。腺病毒感染可導(dǎo)致隨后SEB介導(dǎo)的中毒性休克敏感性升高，進一步導(dǎo)致肝衰竭和死亡[2]。

圖2 腺病毒增強SEB導(dǎo)致嚴重的低體溫和炎性細胞因子激活，轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(Infect Immun,2005 Jun;73:3375-3384.)

三、SARS-CoV-2與SEB有相似序列和結(jié)構(gòu)

SARS-CoV-2棘突蛋白一部分編碼的超抗原基序，與SEB超抗原在序列和結(jié)構(gòu)的組成上有很高的相似性[3](圖3)。且這種相似性只存在于SEB與SARS-CoV-2之間，其他類型的冠狀病毒雖然和SARS-CoV-2存在相似序列，但和SEB之間并沒有任何相似性。因此，SARS-CoV-2的超抗原特性獨有且強大[3]。SARS-CoV-2感染導(dǎo)致患兒病毒庫的形成，即SARS-CoV-2在胃腸道持續(xù)存在并且可導(dǎo)致病毒蛋白在腸上皮反復(fù)釋放，從而持續(xù)激活免疫反應(yīng)。這種重復(fù)的免疫激活可能由SARS-CoV-2棘突蛋白內(nèi)的超抗原基序(super-antigen motif)介導(dǎo)[4]。

圖3 SARS-CoV-2與SEB有相似序列

四、腺病毒增強SARS-CoV-2超抗原介導(dǎo)的T細胞激活，或引發(fā)嚴重急性肝炎

鑒于SEB超抗原基序與SARS-CoV-2相似，因此從某種程度上模擬了SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的免疫激活過程，但并非直接證據(jù)。其結(jié)果可以用腺病毒誘導(dǎo)的Ⅰ型免疫偏移(type-1 immune skewing)來解釋，在感染腺病毒的情況下，SEB導(dǎo)致過量的IFN-γ產(chǎn)生和IFN-γ介導(dǎo)的肝細胞凋亡[4]。

因此，部分學(xué)者認為最近報道的兒童嚴重急性肝炎病例可能是由于先前感染SARS-CoV-2而產(chǎn)生的病毒庫，其棘突蛋白作為超抗原于兒童腸道觸發(fā)廣泛的非特異性T細胞激活，此時腺病毒感染可誘導(dǎo)Ⅰ型免疫偏斜，產(chǎn)生過量炎癥因子，誘導(dǎo)肝細胞凋亡所致[4]。

SARS-CoV-2超抗原是否是本次兒童不明原因嚴重急性肝炎的“罪魁禍首”，尚不能過早、匆忙下定論，還需要收集詳實的臨床數(shù)據(jù)和進行更多可靠的機制研究，需要更多病毒學(xué)家、免疫學(xué)家、病理學(xué)家的通力合作予以證實。如：(1)完成不明原因嚴重急性肝炎患兒的回顧性血液IgG、IgM抗體定量檢測，尤其在5歲以下未接種新冠疫苗的患兒中意義重大；(2)邀請病理學(xué)家評估患兒肝穿刺標本，除尋找是否存在腺病毒包涵體以外，更希望得到肝臟組織學(xué)特點的細致線索，例如是否存在界面性肝炎，淋巴細胞、漿細胞侵入等免疫介導(dǎo)的肝臟炎癥改變；(3)回顧性分析疫情爆發(fā)兩年多來，與其他呼吸道病毒相比，感染SARS-CoV-2患兒的肝臟生化指標變化，除肝酶指標，反映肝損傷嚴重程度的膽紅素水平也應(yīng)考慮在內(nèi)。

作為臨床醫(yī)生，除了疾病的發(fā)病機制，同樣關(guān)心患者的救治和預(yù)防，如果發(fā)現(xiàn)免疫介導(dǎo)的免疫激活依據(jù)，應(yīng)盡早進行免疫抑制治療(例如潑尼松龍、氫化可的松等)，或許可挽救生命。

目前，在該病的原因及發(fā)病機制尚未清楚的情況下，仍應(yīng)做好力所能及的預(yù)防措施：(1)注意兒童手部衛(wèi)生，勤洗手，可攜帶便攜洗手液，預(yù)防糞口傳播；(2)戴口罩，盡量減少前往人群聚集場所，預(yù)防呼吸道傳播；(3)注意家庭衛(wèi)生防范措施，父母與兒童衣物分別單獨洗滌；(4)注意兒童消化道相關(guān)癥狀，例如皮膚鞏膜黃染、腹瀉或嘔吐，及時就醫(yī)。

(本文經(jīng)上海市免疫學(xué)研究所副所長李斌教授審修，特此致謝!)