睡眠質(zhì)量及血清細(xì)胞因子水平對重癥病人ICU 獲得性衰弱的影響

閆亞敏，杜瑞芳，潘文彥，王曉容，虞正紅，胡 燕

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032

ICU 獲 得 性 衰 弱（intensive care unit-acquired weakness,ICU-AW）可能是造成ICU 幸存者身體功能受損、干擾疾病轉(zhuǎn)歸的主要原因[1]，在機械通氣、多器官功能衰竭和膿毒癥病人群體中，發(fā)生率高達(dá)40%[2]。ICU-AW 不僅會影響病人康復(fù)，延長病人住院時間，增加醫(yī)療治療費用，還會降低病人的生活質(zhì)量、生活能力和存活率。因此，越來越多的危重癥研究者認(rèn)為它是相對無形但對病人組織功能障礙影響深遠(yuǎn)的疾病[3-4]。據(jù)報道，ICU-AW 可能是睡眠障礙導(dǎo)致的不良結(jié)局，特別是對于一些急危重癥的老年病人[5]。細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是失眠導(dǎo)致一系列健康問題的潛在途徑[6]，不僅調(diào)控機體免疫應(yīng)答，同時參與神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的各項功能[7]。通過將外周免疫信號傳遞到大腦并影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝，神經(jīng)內(nèi)分泌功能、突觸可塑性及與疲勞相關(guān)的神經(jīng)電路，從而在改變病人行為（失眠、疲勞、認(rèn)知障礙等）中發(fā)揮重要的作用[8-9]。但睡眠障礙、細(xì)胞因子水平與ICU-AW 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系仍不明確。因此，本研究主要調(diào)查重癥病人睡眠質(zhì)量與血清細(xì)胞因子水平，并進一步探討其對ICU-AW 的影響。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2020 年1 月1 日—2020 年12 月31 日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院外科ICU 住院的病人278例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；經(jīng)解釋，監(jiān)護人或本人愿意接受本研究，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能不足及服用抗抑郁等抗精神病類藥物不能完成睡眠情況調(diào)研者；過去1 個月服用激素類藥物，或過去1個月有感染病史，服用抗細(xì)胞因子相關(guān)藥物治療的病人；一側(cè)或雙側(cè)肢體癱瘓的病人；醫(yī)療診斷為重癥肌無力的病人；監(jiān)護人或本人不愿意接受調(diào)查者。本研究過程均符合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會的要求，并已通過審核（編號：B2020-107R）。

1.2 研究工具

1.2.1 一般人口學(xué)資料 包括病人姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式、病程、診斷、既往史、放/化療史、手術(shù)方式、運動習(xí)慣、睡眠習(xí)慣等。

1.2.2 理查茲-坎貝爾睡眠量表 該量表采用100 mm標(biāo)尺進行視覺模擬評分，從睡眠深度、入睡時間、覺醒次數(shù)、覺醒時間比例、整體睡眠質(zhì)量5 個維度評估ICU病人睡眠質(zhì)量?？偡值挠嬎銥楦鳁l目得分相加后取其平均分，0～25 分提示睡眠質(zhì)量差，26～75 分提示睡眠質(zhì)量一般，76～100 分提示睡眠質(zhì)量好。該量表內(nèi)部一致性Cronbach's α 系數(shù)為0.89～0.92。在睡眠深度和睡眠質(zhì)量的測量上，與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的相關(guān)性為0.59。1.2.3 醫(yī)學(xué)研究委員會評分（MRC-score） 該量表主要用于ICU-AW 的診斷及評估。MRC-score 對病人雙側(cè)6 組肌群（腕伸展、肘屈曲、肩外展、踝關(guān)節(jié)背屈、膝關(guān)節(jié)外展、髖關(guān)節(jié)屈曲）進行分級，每組肌群的肌力按0～5 級評定，0 級為零，1 級為微弱，2 級為差，3 級為可，4 級為良好，5 級為正常。總分為60 分，0 分為四肢癱瘓，60 分為肌力正常，低于48 分可診斷為ICU-AW。該 量 表 內(nèi) 部 一 致 性Cronbach's α 系 數(shù) 為0.83（0.67～0.91），結(jié)構(gòu)效度組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.94（0.85～0.98）。

1.3 細(xì)胞因子檢測 病人轉(zhuǎn)入外科ICU 的次日06:00～07:00 空腹時進行靜脈采血，每管不得少于3 mL，標(biāo)記后立即送檢。血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及降鈣素原水平檢測采用德國柏林生產(chǎn)的IMMULITE 1000 Immunoassay System 進行分析。根據(jù)儀器及檢測試劑，檢測正常值：IL-2 為223～710 U/mL，IL-6＜3.4 pg/mL，IL-8＜62 pg/mL，IL-10＜9.1 pg/mL，TNF-α＜8.1 pg/mL，降鈣素原＜0.5 ng/mL。

1.4 數(shù)據(jù)收集方法 病人轉(zhuǎn)入ICU 24 h 內(nèi)完成一般基礎(chǔ)資料的收集，如年齡、性別、診斷、手術(shù)名稱等；同時根據(jù)病人的檢驗報告單記錄IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 和降鈣素原的表達(dá)水平。每天評估并記錄MRC-score 得分和治療情況。出科前1 d 病人清醒狀態(tài)下完成ICU 治療時間及生活習(xí)慣、運動習(xí)慣、睡眠情況等資料的收集。

1.5 質(zhì)量控制

1.5.1 收集過程質(zhì)量控制 經(jīng)專家咨詢和課題小組討論統(tǒng)一相關(guān)數(shù)據(jù)的收集方法及評估標(biāo)準(zhǔn)后，對所有調(diào)查人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)。明確研究目的，統(tǒng)一研究方法，使用統(tǒng)一解釋語向病人解釋問卷內(nèi)容，當(dāng)場填完回收，不可有漏項。如有錯填、漏填，請研究對象補填，核對無誤后當(dāng)場收回問卷。課題組成員每天跟蹤進展情況和質(zhì)量控制。

1.5.2 數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量控制 信息錄入采用雙人核對模式，調(diào)查人員對每例病人的資料進行收集和錄入后，交由課題組成員進行資料審核、問卷質(zhì)量的把關(guān)。一人錄入，一人核對，問卷及各評分量表現(xiàn)場收回后再次對每個項目進行檢查，剔除不符合要求的問卷，從而保證了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。對縱向資料的觀察變量進行描述性統(tǒng)計，了解其總的分布和特點。經(jīng)正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布的定量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析；不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用多個獨立樣本的Kruskal-WallisH檢驗。分類資料采用χ2檢驗。細(xì)胞因子表達(dá)水平按四分位數(shù)的4 個區(qū)間進行比較。細(xì)胞因子表達(dá)水平對ICU-AW 的影響采用Logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICU 住院病人一般資料及ICU-AW 發(fā)生情況 278 例病人中，男179 例，女99 例；年齡（61.1±15.3）歲。32 例病人被診斷為ICU-AW，發(fā)生率為11.5%，持續(xù)時間為3.00（1.00,8.00）d。85 例接受機械通氣治療的病人ICU-AW 發(fā)生率為23.5%（20/85），非機械通氣病人ICU-AW發(fā)生率為6.2%（12/193）。見表1。

表1 ICU 住院病人的一般資料及ICU-AW 影響因素的單因素分析

2.2 ICU 住院病人睡眠質(zhì)量及其對ICU-AW 的影響 ICU 住院病人睡眠質(zhì)量得分為（56.9±23.8）分，164 例（59.0%）病人睡眠質(zhì)量一般，114 例（41.0%）病人睡眠質(zhì)量較差，診斷為ICU-AW 的32 例ICU 病人中19 例（59.4%）病人睡眠質(zhì)量一般，13 例（40.6%）病人睡眠質(zhì)量較差。是否診斷為ICU-AW 的ICU 病人睡眠質(zhì)量得分比較見表2。

表2 是否診斷為ICU-AW 的ICU 病人睡眠質(zhì)量得分比較 單位：分

2.3 ICU住院病人血清細(xì)胞因子水平對ICU-AW的影響 2.3.1 單因素分析（見表3）

表3 ICU 住院病人血清細(xì)胞因子水平對ICU-AW 影響的單因素分析 單位：例

2.3.2 多因素分析 以是否發(fā)生ICU-AW 為因變量，IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a 和降鈣素原的表達(dá)水平為自變量納入模型進行Logistic 回歸分析，結(jié)果見表4。

表4 ICU 住院病人血清細(xì)胞因子水平對ICU-AW 影響的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 ICU-AW 的發(fā)生率及評估 近年來，隨著多種先進的監(jiān)測和治療儀器廣泛應(yīng)用于臨床，使危重病人的搶救成功率明顯提高，對病人關(guān)注的焦點由短期的死亡率逐漸轉(zhuǎn)向長期疾病轉(zhuǎn)歸情況。ICU-AW 使危重癥病人在ICU 內(nèi)治療時間過長，特別是長時間的機械通氣，出現(xiàn)肌肉質(zhì)量和肌力的顯著下降，可明顯增加病人ICU 監(jiān)護時間與死亡率[10]。據(jù)報道，ICU-AW 的發(fā)生率高達(dá)46%，且病人預(yù)后較差，2 年生存率僅36%[11]。本研究中ICU-AW 的發(fā)生率低于上述文獻報道，共32例（11.5%）病人被診斷為ICU-AW，持續(xù)時間為3.00（1.00,8.00）d；85例接受機械通氣治療的病人中，ICU-AW的發(fā)生率為23.5%（20/85），高于非機械通氣病人[6.2%（12/193）]；ICU-AW 組病人的監(jiān)護時間為5.00(3.25,7.75)d，明顯長于非ICU-AW組[2.00(2.00,4.00)d]。目前，ICU-AW 主要是通過肌肉強度進行評估，但在病人剛收治于ICU 時，由于意識障礙、譫妄、昏迷或者鎮(zhèn)靜的緣故，往往不能進行精準(zhǔn)的評估。為了避免延誤診斷，有學(xué)者研制了ICU-AW 的預(yù)測模型，以便早期對病人進行ICU-AW 評估[12]。但沒有任何一個模型可以完全滿足臨床醫(yī)生的要求，因此，在關(guān)注病人自身疾病情況之余，特殊的生物學(xué)標(biāo)記物可用來協(xié)助預(yù)測ICU-AW 的發(fā)生發(fā)展。

3.2 ICU 病人睡眠質(zhì)量與ICU-AW 的關(guān)系 睡眠障礙是ICU 病人常見的問題，與病人疾病、ICU 環(huán)境、治療/護理、病人心理壓力大等因素有關(guān)。隨訪發(fā)現(xiàn)，44%有ICU 治療經(jīng)歷的病人在出院后3 個月仍有睡眠行為紊亂[13]，術(shù)后18 個月有36%的病人仍有失眠主訴[14]。2019 年，Elías 等[5]研 制 了 老 年ICU 病 人 睡 眠 障礙與ICU-AW 的關(guān)系模型，模型中的睡眠障礙包括睡眠質(zhì)量下降、睡眠中斷、失眠、呼吸睡眠暫停等類型，蛋白質(zhì)合成降低和分解加快是模型作用的兩個重要機制。該模型認(rèn)為，睡眠障礙一方面通過降低合成代謝相關(guān)的激素水平而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成下降；同時通過提高分解代謝相關(guān)的激素水平而加快蛋白質(zhì)分解。兩條途徑共同作用，導(dǎo)致病人肌肉萎縮而發(fā)生ICU-AW，故而促進ICU 病人的睡眠質(zhì)量可能會降低ICU-AW 的發(fā)生率。但這一結(jié)論僅限理論模型的推測，目前尚沒有在病人群體應(yīng)用，為驗證睡眠質(zhì)量和ICU-AW 的相關(guān)性，本研究通過對病人平時睡眠情況及ICU 睡眠質(zhì)量進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病人的睡眠質(zhì)量評分及各條目得分對ICU-AW 的發(fā)生并無明顯影響，但診斷為ICU-AW病人量表各條目得分及總分均低于非ICU-AW 組病人，限于該研究為單中心實施，未來仍需大樣本、多中心的臨床試驗驗證兩者的相關(guān)性。

3.3 ICU 病人血清細(xì)胞因子表達(dá)水平與ICU-AW 的關(guān)系 細(xì)胞因子表達(dá)水平的升高和內(nèi)皮細(xì)胞活化可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮通透性增加，引發(fā)多器官功能障礙，繼而引發(fā)肌肉和神經(jīng)組織損傷[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在ICU-AW病人的肌肉和神經(jīng)組織中有炎癥介質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)記物，但組織學(xué)的證據(jù)有限[16]。有學(xué)者對96例ICU-AW病人研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6、IL-8 和IL-10 明顯高于非ICU-AW病人[17]。到目前為止，細(xì)胞因子水平與ICU-AW的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及具體機制仍不清楚。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與低水平的Q1 區(qū)間相比，IL-8 和TNF-α 的Q4區(qū)間病人ICU-AW 發(fā)生率明顯升高；同時趨勢分析結(jié)果表明，隨著IL-6、IL-8 和TNF-α 表達(dá)水平的升高，ICU-AW發(fā)生率有明顯上升趨勢。表明相較于非ICU-AW病人群體，ICU-AW 群體中在轉(zhuǎn)入ICU 24 h 內(nèi)的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)明顯增加，控制混雜因素后發(fā)現(xiàn)，IL-8 和TNF-α發(fā)揮主要作用。因此，臨床工作中應(yīng)做好ICU-AW高危人群的管理，需特別關(guān)注有炎癥反應(yīng)的病人，如膿毒癥、敗血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸機獲得性肺炎等。

4 小結(jié)

ICU-AW 重在早期識別及干預(yù)，但臨床實施過程中仍面臨許多問題，如缺少合適的診斷方法及預(yù)測模型，未明確ICU-AW 與譫妄、肌肉代謝情況、病人營養(yǎng)狀態(tài)、機體炎癥反應(yīng)等的關(guān)系，對炎癥因子參與ICU-AW發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機制仍需進一步探討。在復(fù)雜的機體炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中，研究重點不應(yīng)放在單個標(biāo)志物上，更要關(guān)注他們的聯(lián)合作用，進一步闡明相關(guān)通路可能為預(yù)防ICU-AW 提供新的思路。