基于傾向性評(píng)分匹配的血清維生素A、D、E 水平與早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥的關(guān)系

張寅英 紀(jì)小藝 李 曄

1.浙江省嘉興市婦幼保健院臨床藥學(xué)室，浙江嘉興 314000；2.浙江省嘉興市婦幼保健院兒科，浙江嘉興 314000

新生兒早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）是新生兒出生72 h 內(nèi)發(fā)生的全身感染性疾病，可伴或不伴菌血癥[1]，全球每年超過(guò)300 萬(wàn)新生兒發(fā)病[2]。EOS起病隱匿，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，且進(jìn)展迅速，嚴(yán)重感染可使新生兒死亡率增加9%～20%[3]。

維生素A（vitamin A，Vit A）、Vit D 和Vit E 均為脂溶性維生素，其代謝物是幾種轉(zhuǎn)錄因子的重要配體，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)[4]。已有研究表明，Vit D 缺乏可能會(huì)增加兒童敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]，但關(guān)于血清Vit A、Vit D、Vit E 水平與早產(chǎn)兒EOS 之間關(guān)系的研究較少。本研究以早產(chǎn)兒EOS 為研究對(duì)象，通過(guò)傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）均衡組間混雜因素，探討早產(chǎn)兒血清Vit A、Vit D、Vit E 水平與EOS之間的關(guān)系，以期為疾病早期預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月浙江省嘉興市婦幼保健院收治的54 例診斷為EOS 早產(chǎn)兒為EOS組。另設(shè)127 名同期未發(fā)生敗血癥的早產(chǎn)兒為對(duì)照組。本研究為非干預(yù)性的回顧性研究，經(jīng)浙江省嘉興市婦幼保健院倫理委員會(huì)同意免除倫理審查。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≤35 周；②生后24 h 內(nèi)入院并完善血清Vit A、25-羥基維生素D[25-hydroxylvitamin D，25（OH）Vit D]、Vit E 檢測(cè)；③獲得監(jiān)護(hù)人知情同意；④病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重先天遺傳代謝疾病，畸形或合并肝、腎、甲狀腺功能異常；②孕母存在肝、腎、甲狀腺功能異常，骨代謝疾病或服用抗驚厥、癲癇、結(jié)核病藥等。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 收集入組對(duì)象的母嬰一般資料，包括早產(chǎn)兒性別、單雙胎、出生胎齡、出生體重、出生季節(jié)、Apgar 評(píng)分；孕母年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、生產(chǎn)方式、胎膜早破情況、妊娠并發(fā)癥情況等。血清維生素水平數(shù)據(jù)為早產(chǎn)兒出生24 h 內(nèi)的外周血樣本，采用質(zhì)譜分析法檢測(cè)所得。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒EOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019 年版）》[6]。參考相關(guān)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，將Vit A<200 ng/ml、25（OH）Vit D<20 ng/ml、Vit E<5 μg/ml 分別定義為Vit A、Vit D、Vit E 缺乏。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行PSM 和數(shù)據(jù)分析，采用最鄰近匹配法進(jìn)行1∶1 的PSM，logistic 回歸計(jì)算傾向性評(píng)分，匹配容差為0.02。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。logistic 回歸分析早產(chǎn)兒EOS與維生素水平的關(guān)系。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM 前后兩組一般資料比較

PSM 前兩組出生體重、胎齡、出生季節(jié)、1 min 及5 min Apgar 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）；PSM 后共有33 對(duì)匹配成功，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PSM 前后兩組一般資料比較

2.2 PSM 后兩組維生素水平比較

兩組血清Vit A、Vit E 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）；EOS 組血清25（OH）Vit D 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表2。

表2 PSM 后兩組維生素水平比較[M（P25，P75）]

2.3 PSM 后兩組維生素缺乏率比較

兩組血清Vit A、Vit E 缺乏率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。EOS 組血清25（OH）Vit D 缺乏率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表3。

表3 PSM 后兩組維生素水平及缺乏率比較[例（%）]

2.4 logistic 回歸分析血清維生素水平對(duì)EOS 的影響

以25（OH）Vit D、Vit A、Vit E 水平為協(xié)變量，EOS為因變量（0=是，1=否）進(jìn)行二元logistic 回歸，結(jié)果顯示，校正Vit A、Vit E 的干擾后，高水平25（OH）Vit D是早產(chǎn)兒EOS 發(fā)生的保護(hù)因素（β=-0.143，Wald χ2=9.96，OR=0.867，95%CI：0.793～0.947，P=0.002）。

3 討論

雖然隨著產(chǎn)科和新生兒護(hù)理水平的提高，EOS 發(fā)病率已較前降低，但其仍是新生兒死亡的重要原因，約占全球五歲以下兒童死亡率的46%[9]。EOS 的病因涉及母嬰多方面因素，包括男性、早產(chǎn)、低出生體重、低Apgar 評(píng)分，母親器械分娩、B 族鏈球菌定植、胎膜早破和絨毛膜羊膜炎等[10]。PSM 是一種可實(shí)現(xiàn)在協(xié)變量分布均衡的匹配組內(nèi)進(jìn)行效應(yīng)值分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[11]。本研究將上述已知的可致EOS 的風(fēng)險(xiǎn)因素作為協(xié)變量進(jìn)行PSM 以排除干擾。結(jié)果顯示，PSM 后兩組母嬰基線資料實(shí)現(xiàn)了均衡化，具有可比性。

25（OH）Vit D 是體內(nèi)Vit D 的主要貯存形式，可穩(wěn)定反應(yīng)體內(nèi)Vit D 的水平，故臨床上常以25（OH）Vit D 水平表征機(jī)體Vit D 的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果顯示，EOS 組25（OH）Vit D 水平明顯降低，且低水平25（OH）Vit D 是早產(chǎn)兒EOS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Singh 等[13]對(duì)足月兒EOS 與VitD 水平相關(guān)性的研究結(jié)果一致。提示對(duì)于早產(chǎn)兒，Vit D 缺乏可能同樣與EOS 的發(fā)生有關(guān)。已有研究表明，Vit D 可刺激增強(qiáng)物理上皮屏障連接的基因[14]；誘導(dǎo)編碼抗菌肽和防御素的基因表達(dá)[15]；激活淋巴細(xì)胞亞群并增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞活化[16]；抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平[17]，調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫。早產(chǎn)兒本身通過(guò)母體獲得的免疫球蛋白G 更少，免疫系統(tǒng)較足月兒更不成熟，故低Vit D 水平導(dǎo)致的免疫功能減弱和炎癥因子水平增加可能由此進(jìn)一步加大其EOS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，目前研究認(rèn)為，Vit A 有抗氧化作用，還能維持黏膜上皮的完整性[18]，參與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的分化成熟，抑制促炎T 細(xì)胞并促進(jìn)抗炎T 細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫[19]。Vit E 也是抗氧化劑，可維持生育與免疫功能[20]。氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞損傷是敗血癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[21]，雖然Vit A 和Vit E 的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，被認(rèn)為有可能降低敗血癥的發(fā)生率或改善其臨床結(jié)局[22-23]，但本研究的結(jié)果卻并未發(fā)現(xiàn)其血清水平與早產(chǎn)兒EOS 有關(guān)。這可能與研究樣本量太小及PSM 后部分?jǐn)?shù)據(jù)丟失導(dǎo)致的結(jié)果偏倚有關(guān)。另外可能的解釋是：一方面，血液中與細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑水平不能等同，危重疾病可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)抗氧化劑的重新分布[24]；另一方面，血液中的抗氧化劑既可直接清除自由基，又可提高紅細(xì)胞清除過(guò)氧化氫的能力，由此反而可能削弱血液的殺菌潛力[25]，增大敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，故血清抗氧化劑對(duì)敗血癥的影響存在爭(zhēng)議，低血清抗氧化劑水平可能并不一定會(huì)增加敗血癥的發(fā)生。

綜上所述，EOS 早產(chǎn)兒血清Vit D 水平明顯降低，Vit D 水平是早產(chǎn)兒EOS 發(fā)生的重要因素，但并未發(fā)現(xiàn)血清Vit A 和Vit E 與早產(chǎn)兒EOS 有關(guān)。