年輕多囊卵巢綜合征患者IVF/ICSI-ET后活產(chǎn)影響因素分析

陳曉利，孫博，王寧寧，王世銘，蘇迎春

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 河南省生殖與遺傳重點實驗室，鄭州 450052)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是最常見的內(nèi)分泌、代謝性疾病，影響全球6%～10%育齡期婦女[1]。持續(xù)存在的內(nèi)分泌異常可引起月經(jīng)紊亂、無排卵等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致不孕[2]。目前對有生育要求的PCOS婦女主要采取在生活方式調(diào)整、抗雄激素治療以及糾正胰島素抵抗基礎(chǔ)上的藥物促排卵治療[3-4]。部分PCOS患者仍需借助輔助生殖技術(shù)獲取妊娠，輔助生殖治療過程中，是否能獲得活產(chǎn)是臨床醫(yī)生及患者最為關(guān)注的問題。已有研究探索影響PCOS患者活產(chǎn)率的因素，但如體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)是否影響活產(chǎn)仍存爭議。本文旨在探討年輕PCOS女性IVF/ICSI治療后影響活產(chǎn)的因素。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2016年6月至2020年6月就診于我中心、依據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[5]診斷為PCOS的患者。所有患者促排卵前均常規(guī)進行相關(guān)體檢，研究納入檢查結(jié)果正?；蚪?jīng)相應(yīng)處理后結(jié)果正常且符合下述條件者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)確診為PCOS患者；首次IVF/ICSI助孕周期；年齡≤35歲；新鮮周期移植。

排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢手術(shù)病史；宮腔解剖結(jié)構(gòu)異常；輸卵管積水；染色體異常；女方存在內(nèi)分泌疾病(高催乳素血癥、甲狀腺功能異常、糖尿病等)；子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌癥。

共入組1 276個周期，依據(jù)患者在納入研究周期中是否活產(chǎn)分為活產(chǎn)組(852周期)、未獲活產(chǎn)組(424周期)。再依據(jù)移植胚胎類型分為囊胚(胚胎培養(yǎng)至第5天，480周期)、卵裂胚(胚胎培養(yǎng)至第3天，796周期)亞組。

二、周期回顧

1.IVF/ICSI治療前處理：所有入組患者均于月經(jīng)第3天檢測基礎(chǔ)激素水平，經(jīng)宮腔鏡檢查子宮內(nèi)膜情況。糾正胰島素抵抗、高雄激素血癥、代謝紊亂，囑體重異常者控制體重。

2.控制性促排卵/胚胎移植：研究對象均使用超長方案促排卵，具體用法見我中心已發(fā)表文獻[6]。當(dāng)最大卵泡超過20 mm且>16 mm卵泡占總數(shù)2/3以上時給予HCG扳機，36～37 h后取卵。參照胚胎質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)將正常受精、第3天細(xì)胞數(shù)為7～9的Ⅰ、Ⅱ級胚胎及第5天≥3BB囊胚評為優(yōu)質(zhì)胚胎[7-8]。囊胚移植周期均移植1枚胚胎；卵裂胚移植周期絕大多數(shù)移植2枚胚胎(95.23%)。移植后，常規(guī)行黃體期支持。

3.子宮內(nèi)膜厚度測量：子宮內(nèi)膜厚度是指子宮內(nèi)膜腔一側(cè)子宮內(nèi)膜和肌層之間的界面到另一側(cè)內(nèi)膜和肌層之間的界面間距離[9]。所有納入研究患者均于胚胎移植日由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師經(jīng)陰道B超測量子宮內(nèi)膜厚度和類型。

三、觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

收集患者一般資料，包括年齡、BMI、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、不孕年限/類型、月經(jīng)第3天基礎(chǔ)激素水平；統(tǒng)計控制性促排卵及胚胎移植相關(guān)資料，包括Gn總劑量、Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、受精方式、MⅡ卵數(shù)、移植日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)量/類型/質(zhì)量、活產(chǎn)情況，并計算活產(chǎn)率。

活產(chǎn)定義為孕28周后至少活產(chǎn)1名新生兒；活產(chǎn)率為活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

符合納入標(biāo)準(zhǔn)共計1 276個周期，其中活產(chǎn)組852周期，未獲活產(chǎn)組424周期。

活產(chǎn)組與未獲活產(chǎn)組之間年齡、BMI、AMH水平、不孕年限、基礎(chǔ)激素水平以及受精方式均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；活產(chǎn)組原發(fā)不孕周期比例更高(P<0.05)(表1)。

表1 患者一般資料[(-±s)，n(%)]

二、控制性促排卵/胚胎移植資料比較

活產(chǎn)組與未獲活產(chǎn)組間Gn總劑量、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)以及移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎類型/數(shù)量均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；與未獲活產(chǎn)組相比，活產(chǎn)組的Gn天數(shù)更短且優(yōu)質(zhì)胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表2)。

表2 患者周期特征[(-±s)，n(%)]

三、活產(chǎn)相關(guān)影響因素分析

納入相關(guān)變量經(jīng)多因素Logistic回歸模型檢驗，結(jié)果顯示僅胚胎質(zhì)量影響活產(chǎn)(P<0.05)(表3)。

表3 影響活產(chǎn)相關(guān)因素Logistic回歸分析

四、移植胚胎類型亞組分析

1.卵裂胚移植：卵裂胚移植共796周期，其中活產(chǎn)組530周期，未獲活產(chǎn)組266周期。兩組間年齡、BMI、AMH、T以及移植日內(nèi)膜厚度均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；活產(chǎn)組雙胚胎移植周期以及優(yōu)質(zhì)胚胎移植周期比例更高(P<0.05)(表4)。為分析活產(chǎn)影響因素，納入上述變量進行二元Logistic回歸分析，經(jīng)過多因素模型檢驗，顯示移植胚胎數(shù)可影響活產(chǎn)率(P<0.05)(表5)。

表4 卵裂胚移植周期基線特征[(-±s)，n(%)]

表5 卵裂胚移植后活產(chǎn)相關(guān)影響因素Logistic回歸分析

2.囊胚移植：囊胚移植共480周期，均為單囊胚移植。其中活產(chǎn)組322周期，未獲活產(chǎn)組158周期?；町a(chǎn)組胚胎移植日子宮內(nèi)膜較厚(P<0.05)；組間年齡、BMI、AMH、胚胎質(zhì)量以及T水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表6)。采用二元Logistic回歸模型分析影響囊胚移植患者活產(chǎn)率的因素。排除相關(guān)混雜因素后，移植日內(nèi)膜厚度可獨立影響囊胚移植后活產(chǎn)率(P<0.05)(表7)。

表6 囊胚移植周期基線特征[(-±s)，n(%)]

表7 囊胚移植后活產(chǎn)相關(guān)影響因素Logistic回歸分析

五、移植日子宮內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率

圖1為不同子宮內(nèi)膜厚度下各亞組活產(chǎn)率分布情況。囊胚移植亞組活產(chǎn)率隨內(nèi)膜增厚而提高；子宮內(nèi)膜厚度增長并不提升卵裂胚移植后活產(chǎn)率。

圖1 不同移植日子宮內(nèi)膜厚度下的活產(chǎn)率

討 論

PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌性疾病，通常伴有體內(nèi)激素以及代謝紊亂。持續(xù)性類固醇激素失衡，最終可造成優(yōu)勢卵泡形成以及排卵障礙[2]。對有生育要求的PCOS女性，改善生活方式為一線治療方案。在此基礎(chǔ)上予以促排卵藥物治療，多數(shù)患者能成功妊娠。反復(fù)藥物促排卵失敗以及合并輸卵管或男性因素不孕的PCOS患者，IVF/ICSI-ET可作為有效的替代治療方案。IVF/ICSI助孕后產(chǎn)科結(jié)局受多種因素影響，目前尚無定論。

年齡是IVF/ICSI-ET后活產(chǎn)率的重要影響因素，女方高齡往往與較差的產(chǎn)科結(jié)局相關(guān)[10]。本文排除高齡女性，僅納入≤35歲的PCOS患者，并未發(fā)現(xiàn)年齡與活產(chǎn)之間存在聯(lián)系。

BMI對IVF/ICSI治療結(jié)局的影響一直存在爭議。既往研究分析IVF/ICSI后患者活產(chǎn)情況時發(fā)現(xiàn)，BMI>30 kg/m2可致PCOS患者活產(chǎn)率明顯降低[11]。山惠枝等[12]回顧性分析中國PCOS人群BMI與產(chǎn)科結(jié)局關(guān)系后提出PCOS人群中BMI與活產(chǎn)率無關(guān)。本研究納入PCOS人群平均BMI為24.50 kg/m2，總體上相對正常。此基礎(chǔ)上，采用多因素回歸模型控制胚胎質(zhì)量、女方年齡等混雜因素后，結(jié)果提示BMI不影響年齡≤35歲PCOS患者鮮胚移植周期的活產(chǎn)率。

通過胚胎質(zhì)量評估選擇具有發(fā)育潛能的胚胎，是IVF/ICSI-ET后成功獲取活產(chǎn)的重要保障[13]。本研究中囊胚和卵裂胚移植結(jié)局的總體回歸模型顯示，胚胎質(zhì)量可影響PCOS患者IVF/ICSI-ET后活產(chǎn)率。移植胚胎類型亞組分析中，囊胚移植周期活產(chǎn)組優(yōu)質(zhì)胚胎移植周期比例較高，但因樣本量所限差異并無統(tǒng)計學(xué)意義；多因素回歸模型顯示胚胎質(zhì)量未顯著影響到活產(chǎn)率。卵裂胚移植周期活產(chǎn)組優(yōu)質(zhì)胚胎周期顯著高于未獲活產(chǎn)組，單因素回歸時胚胎質(zhì)量可影響卵裂胚移植后活產(chǎn)率。但矯正移植數(shù)目后多因素回歸模型顯示，胚胎質(zhì)量對卵裂胚移植后活產(chǎn)率并無顯著影響。因此，卵裂胚移植時胚胎質(zhì)量不佳患者，可通過增加移植胚胎數(shù)目提升活產(chǎn)率。

子宮內(nèi)膜容受性是輔助生殖技術(shù)成功與否的重要影響因素，經(jīng)陰道多普勒超聲因其無創(chuàng)、分辨率高已成為評價容受性的常用方法[14]。已有研究評估了子宮內(nèi)膜厚度和IVF/ICSI治療結(jié)局的關(guān)系，多數(shù)報道指出移植日內(nèi)膜厚度可影響IVF后妊娠結(jié)局[15-17]。但內(nèi)膜厚度是否與產(chǎn)科結(jié)局相關(guān)，仍存爭議。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜表面氧壓低于基底層附近的氧壓，絨毛間隙的低氧張力是正常胚胎著床和胎兒發(fā)育的重要先決條件[18]。因此，子宮內(nèi)膜增厚可能更利于獲得活產(chǎn)。Yuan等[19]通過分析10 787個周期資料后提出子宮內(nèi)膜厚度可預(yù)測活產(chǎn)(OR=1.078；P<0.001)。而后Griesinger等[20]進行的隨機對照研究提示，內(nèi)膜厚度并不影響18～42歲女性IVF后活產(chǎn)率；但同時提出內(nèi)膜厚度對活產(chǎn)的影響可因女方年齡而改變。本研究納入≤35歲PCOS患者，矯正胚胎質(zhì)量等因素后，數(shù)據(jù)顯示子宮內(nèi)膜厚度可獨立影響IVF/ICSI新鮮周期囊胚移植時活產(chǎn)率(OR=1.099；P<0.05)，而隨著子宮內(nèi)膜厚度增長，卵裂胚移植后活產(chǎn)率并無明顯提升。經(jīng)折線圖分析后提示，當(dāng)內(nèi)膜厚度>12 mm時，囊胚移植亞組活產(chǎn)率更高；當(dāng)內(nèi)膜厚度≤12 mm時，卵裂胚移植略顯優(yōu)勢。

與既往研究[21]結(jié)論類似，我們的研究提示移植日子宮內(nèi)膜厚度對卵裂胚移植后活產(chǎn)率影響不顯著，其潛在機制可能是多方面的。首先，胚胎著床發(fā)生在受精后6～7 d，即囊胚移植當(dāng)天測量子宮內(nèi)膜的厚度更接近胚胎著床接觸厚度[22-23]；其次“胚胎-子宮內(nèi)膜相互作用”理論表明，胚胎信號可影響著床部位細(xì)胞功能并以此促進胚胎種植[24-25]。囊胚進入宮腔與子宮內(nèi)膜發(fā)生相互作用的時間較短，故易受子宮內(nèi)膜厚度影響。子宮內(nèi)膜厚度與不同發(fā)育階段胚胎移植后結(jié)局的關(guān)系尚需更多的證據(jù)。

綜上所述，≤35歲PCOS患者中，移植日子宮內(nèi)膜厚度可影響囊胚移植后活產(chǎn)率；移植胚胎數(shù)目影響卵裂胚移植后活產(chǎn)率。子宮內(nèi)膜相對較厚時，囊胚移植后活產(chǎn)率較高；內(nèi)膜較薄時，卵裂胚移植可能更具優(yōu)勢。因此，建議內(nèi)膜較厚的PCOS患者移植單囊胚，以在不影響活產(chǎn)的情況下顯著降低多胎妊娠風(fēng)險。增加移植胚胎數(shù)目，可一定程度降低劣質(zhì)卵裂期胚胎對活產(chǎn)率的不利影響。但本文結(jié)論由回顧性分析所得，仍需前瞻性研究證實。