排卵障礙性異常子宮出血治療選擇：一項中國女性抽樣橫斷面研究

趙曉悅，羅敏，田秦杰*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；2.醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心，北京 100730)

子宮是重要的女性內(nèi)生殖器官，在妊娠期孕育胚胎和胎兒，在非孕期通過內(nèi)膜周期性增厚和脫落形成月經(jīng)。異常子宮出血(Abnormal Uterine Bleeding,AUB)是女性常見疾病[1]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的定義指出：在月經(jīng)的頻率、周期規(guī)律性、經(jīng)期長度和出血量四項指標(biāo)中，任何一項不符合標(biāo)準(zhǔn)的子宮腔內(nèi)出血即為異常子宮出血[2-3]。長期AUB會導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、神經(jīng)衰弱等多種并發(fā)癥，極大地影響患者健康和生活質(zhì)量[4-5]，并顯著增加了社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

研究表明，子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜惡變等結(jié)構(gòu)性病因，以及全身凝血性疾病、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異常、醫(yī)源性因素等非結(jié)構(gòu)性病因都有可能導(dǎo)致AUB[6-7]，其中卵巢排卵障礙導(dǎo)致的AUB(ovulatory dysfunctional abnormal uterine bleeding，AUB-O)最為常見，約占AUB的50%[8]。本研究對2 307例AUB-O患者進(jìn)行治療選擇相關(guān)的問卷調(diào)查和分析，并進(jìn)一步研究治療選擇的影響因素，從而為后續(xù)的醫(yī)療服務(wù)發(fā)展和治療藥物開發(fā)提供理論依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

本研究對2021年1—3月通過“AUB云課堂病例直播”收集的2 332例AUB-O患者的調(diào)查問卷進(jìn)行橫斷面研究分析。研究對象是來自除港、澳、臺、西藏以外的全國30個省/自治區(qū)/直轄市的493家醫(yī)院924位婦科醫(yī)生的門診患者。

所有研究對象均為當(dāng)?shù)蒯t(yī)生診斷明確的AUB-O患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國AUB治療指南[9]。

二、研究方法

本研究使用的調(diào)查問卷參考“排卵障礙性異常子宮出血診治路徑”[10]編制。通過自填問卷的方式采集患者的年齡、受教育程度、職業(yè)狀態(tài)等一般信息，以及生育次數(shù)、月經(jīng)期間的疾病問題、解決問題途徑的選擇、就診科室的選擇、期望止血時間、藥物治療偏好等AUB-O治療選擇相關(guān)的信息。

三、統(tǒng)計處理

初步的資料統(tǒng)計工作由第三方上海博征咨詢公司承擔(dān)。根據(jù)婦女年齡及生殖內(nèi)分泌變化的特點(diǎn)，將患者劃分為低年齡組(青春期，14～18歲)、中年齡組(性成熟期，19～39歲)和高年齡組(絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期，40～55歲)。使用Stata、易侕和GraphPad Prism 9.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析及可視化。對單一選項問題進(jìn)行分組比較，并采用Pearson卡方或Fisher精確卡方進(jìn)行檢驗(yàn)；對多選項問題進(jìn)行統(tǒng)計描述。

結(jié) 果

一、研究對象的基本情況

本研究共回收問卷2 332份，最終以數(shù)據(jù)資料完整的2 307例AUB-O患者作為分析樣本，研究對象的調(diào)查合格率為98.9%。表1顯示，研究對象中19～39歲的中年齡組患者最多，共1 939 例，占84.0%；而低年齡組(14～18歲)與高年齡組(40～55歲)患者相對較少，分別為39例(1.7%)和329例(14.3%)。本科及以上學(xué)歷患者1 347 例，占58.4%。80.5%的患者有穩(wěn)定的全職工作，59.0%的患者有過生育經(jīng)歷。

表1 納入分析的AUB-O患者一般信息[n(%)]

二、納入研究的AUB-O患者一般狀況分析

1.月經(jīng)期間癥狀：月經(jīng)不規(guī)律是所有年齡組AUB-O患者的主要癥狀(圖1)。除此之外，經(jīng)量過多的癥狀隨著年齡的增長而愈發(fā)嚴(yán)重，而月經(jīng)不規(guī)律伴痤瘡則多發(fā)生于低年齡組患者，發(fā)生率隨年齡的增長而降低。月經(jīng)不規(guī)律伴痛經(jīng)現(xiàn)象在各年齡組中的出現(xiàn)比例相似，在15%～20%之間。其他癥狀如“單純痤瘡”、“單純痛經(jīng)”和“乏力不適”等，因占比較低，未在圖中展示。

2.尋求幫助途徑：不同年齡組患者對于月經(jīng)問題尋求幫助的途徑大致相似(圖2)。80%以上患者會前往醫(yī)院就醫(yī)或到藥店買藥。相較之下，低年齡組(30.8%)和中年齡組(24.7%)患者比高年齡組患者(15.2%)更傾向于上網(wǎng)搜索信息以獲得解決方法。低年齡組患者(23.1%)依靠詢問親友解決問題的比例稍高。

3.赴醫(yī)院就診時科室選擇：80%以上的患者選擇普通婦科就診(圖3)。婦科內(nèi)分泌的選擇比例約為45%，各年齡組大致相當(dāng)。低年齡組患者選擇中醫(yī)科就診的比例相對較高(35.9%)，而相對處于最佳育齡期的中年齡組患者選擇生殖科就診的比例稍高(6.6%)。此外，內(nèi)分泌科和其他科室的選擇比例在各年齡組中相對一致。

圖1 AUB-O患者在月經(jīng)期間出現(xiàn)的癥狀

圖2 AUB-O患者對月經(jīng)問題尋求幫助的途徑

圖3 AUB-O患者去醫(yī)院就診時選擇的科室

4.治療方法選擇：刮宮手術(shù)療法的選擇比例隨著年齡的增長而上升(低年齡組2.6%，中年齡組13.2%，高年齡組30.1%)(圖4)。相對于刮宮手術(shù)療法，患者對復(fù)方口服避孕藥(COCs)、單一孕激素藥物和中藥/中成藥等藥物治療方法的選擇度更高。在常用藥物中，COCs尤其是新型避孕藥YAZ(優(yōu)思明/優(yōu)思悅)的使用占據(jù)相當(dāng)高的比例(低年齡組35.9%，中年齡組53.5%，高年齡組37.1%)。有趣的是，雖然中醫(yī)科的就診比例隨著年齡的增長而降低，但中藥/中成藥治療方法在中、高年齡組中仍保持較高的比例(35.3%、36.2%)。

圖4 AUB-O患者的治療方式選擇

5.期望止血時長：在患者對于止血時長的期望時間調(diào)研中，15.9%的患者希望在1 d內(nèi)止血，45.1%患者表示希望在3 d以內(nèi)止血，27.0%的患者希望在一周內(nèi)止血，12.0%的患者對止血時間沒有明確要求。各年齡組間無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=8.314，P=0.216)(表2)。

6.COCs嘗試意愿：在患者對COCs的嘗試意愿調(diào)研中，絕大多數(shù)患者(92.2%)表示愿意嘗試使用COCs(χ2=10.55，P=0.005)(表3)；但仍存在約8%的患者不愿意使用。進(jìn)一步了解患者拒絕使用的原因，關(guān)于藥物安全性、是否影響生育、導(dǎo)致發(fā)胖、影響激素水平以及引發(fā)癌癥等方面的顧慮較多(圖5)。

表3 AUB-O患者對COCs的嘗試意愿[n(%)]

圖5 AUB-O患者不愿意嘗試COCs的原因

三、納入研究的AUB-O患者中單純用單一孕激素或COCs的病例分層分析

在所有調(diào)查樣本中，單純用單一孕激素和COCs的患者共1 278 例。在不區(qū)分癥候的全人群研究中，多數(shù)患者表示傾向于選擇COCs(χ2=27.42，P<0.001)。在區(qū)分癥候的研究中，包括單純月經(jīng)不規(guī)律、單純經(jīng)量過多和月經(jīng)不規(guī)律伴經(jīng)量過多在內(nèi)的不同癥狀人群，中年齡組(19～39歲)均表現(xiàn)出對COCs的青睞(χ2=6.245，P=0.044)。受限于樣本數(shù)量，低年齡組(14～18歲)患者在兩種藥物之間的選擇差異不大(χ2=0.497，P=0.779)。高年齡組(40～55歲)患者表現(xiàn)出對COCs的選擇傾向，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

四、不同癥狀患者的AUB-O治療選擇分析

在所有調(diào)查樣本中，單純月經(jīng)不規(guī)律的患者546例，單純月經(jīng)量過多的患者390例，月經(jīng)不規(guī)律伴痤瘡的患者1 032例，月經(jīng)不規(guī)律伴痛經(jīng)的患者398例。對不同癥狀患者人群的治療選擇進(jìn)行了分析對比。

1.尋求幫助途徑：不同癥狀患者人群對于月經(jīng)問題尋求幫助的途徑大致相似(圖6)。絕大多數(shù)患者選擇去醫(yī)院就診，相當(dāng)比例的患者選擇去藥店買藥。與全人群研究結(jié)果相似，患者選擇應(yīng)用互聯(lián)網(wǎng)尋求幫助的比例與年齡相關(guān)，低年齡組(14～18歲)選擇上網(wǎng)搜索信息或上網(wǎng)咨詢醫(yī)生的比例相對較高。而各年齡組咨詢親友的情況大致相似。

表4 不同年齡組主要癥狀表現(xiàn)AUB-O患者對單一孕激素和COCs的選擇分布[n(%)]

圖6 不同癥狀人群尋求幫助的途徑

2.赴醫(yī)院就診時科室選擇：普通婦科仍然是患者到醫(yī)院就診時選擇比例最高的科室，其次為婦科內(nèi)分泌。值得關(guān)注的是，單純月經(jīng)量過多人群中的低年齡組(14～18歲)患者到中醫(yī)科就診的比例明顯較高。中年齡組(19～39歲)患者正處于最佳生育期階段，多數(shù)也可能合并有不孕的問題，相比其他兩組患者，中年齡組患者選擇生殖科就診的比例明顯增加(圖7)。

圖7 不同癥狀人群去醫(yī)院就診時選擇的科室

3.治療方法選擇：在臨床常用的治療方法中，手術(shù)治療方法的選擇度與年齡相關(guān)，低年齡組(14～18歲)患者均未接受過刮宮治療。藥物治療方法中，COCs，尤其是YAZ藥物，是大多數(shù)患者的首選。單一孕激素藥物和中藥/中成藥也是患者選擇較多的治療方法(圖8)。

圖8 不同癥狀人群的治療方式選擇

4.期待止血時長和COCs治療嘗試意愿：不同癥狀的各年齡組患者在期望止血時長方面大致相似，大部分患者期望在治療3 d內(nèi)止血(表5)。COCs能夠在3 d內(nèi)止血并能有效規(guī)律月經(jīng)，緩解痛經(jīng)，減少痤瘡，從而滿足大多數(shù)患者對于止血時長的治療期望，不同年齡組、不同癥狀人群均表現(xiàn)出較好的COCs嘗試意愿(表6)。

表5 不同癥狀人群期望的止血時間[n(%)]

表6 不同癥狀人群對COCs的嘗試意愿[n(%)]

五、14～39歲AUB-O患者人群對于單一孕激素和COCs的選擇分析

性成熟期是卵巢生殖機(jī)能與內(nèi)分泌機(jī)能最為旺盛的時期，也是AUB-O高發(fā)的時期。在接受調(diào)查的14～39歲月經(jīng)不規(guī)律或月經(jīng)量過多患者人群中，較多患者選擇服用COCs治療(圖9)。而在患者所選用的COCs中，YAZ占到了很大的比例(月經(jīng)不規(guī)律患者53.1%；月經(jīng)量過多患者63.1%)(圖9)。在單一孕激素和COCs的選擇調(diào)查中，進(jìn)一步對比分析了14～39歲月經(jīng)不規(guī)律或月經(jīng)量過多人群的受教育程度(P=0.667)、職業(yè)構(gòu)成(P=0.290)和期望止血時長(P=0.591)對選擇的影響，均沒有顯示出統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；表明COCs的使用并未受到這3種因素的影響，在患者中得到了廣泛的接受(表7)。

圖9 14～39歲AUB-O患者對單一孕激素和COCs的選擇意愿

表7 14～39歲AUB-O患者治療藥物選擇的影響因素分析[n(%)]

討 論

AUB是臨床常見的影響女性生活質(zhì)量的疾病，而排卵功能障礙是AUB的首要原因。在研究對象的基本情況分析中發(fā)現(xiàn)，相較于19～39歲的性成熟期女性，青春期與圍絕經(jīng)期患者數(shù)量不多，提示仍需對相關(guān)群體進(jìn)行深入廣泛的宣傳與教育，提升其對AUB-O的認(rèn)知，引導(dǎo)其從“AUB-O是一種必然過程，必須忍耐”，轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺e極干預(yù)治療，避免或減輕AUB-O引起的不良影響”。

在治療選擇中，低年齡組患者依靠詢問親友解決問題的比例稍高，其前往藥店買藥和醫(yī)院就診的行為很可能與親友，尤其是患兒家長的建議和主張有關(guān)。在患者赴醫(yī)院就診時，普通婦科是患者到醫(yī)院就診時選擇比例最高的科室，其次為婦科內(nèi)分泌，提示應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)普通婦科醫(yī)生的婦科內(nèi)分泌知識，及時發(fā)現(xiàn)、積極治療AUB-O。

AUB-O既是一個影響女性健康的常見疾病，也是不孕的重要表現(xiàn)，與不排卵、稀發(fā)排卵、黃體功能不足等密切相關(guān)。因此，性成熟期患者有必要到醫(yī)院生殖科或婦科內(nèi)分泌科接受生殖相關(guān)的檢查和治療。AUB-O患者的具體治療方式選擇調(diào)查顯示，接受刮宮手術(shù)療法的多為高齡患者人群，這與臨床上女性年齡愈大、器質(zhì)性改變愈多有關(guān)。需要注意的是，通過刮宮得到相關(guān)病理檢查、排除器質(zhì)性改變是必要的，但一定要有明確的指征，包括年齡≥45歲、長期不規(guī)律子宮出血、有子宮內(nèi)膜癌高危因素(如高血壓、肥胖、糖尿病、LS家族史等)、B超提示子宮內(nèi)膜過度增厚回聲不均勻、藥物治療效果不顯著等，并且不鼓勵短期內(nèi)無明確指征反復(fù)刮宮[9]。

COCs是一類主要由孕激素和雌激素組成的藥物，最初用于口服避孕。在經(jīng)歷半個多世紀(jì)的發(fā)展后，COCs在流產(chǎn)術(shù)后、子宮內(nèi)膜異位癥、AUB-O、多囊卵巢綜合征、原發(fā)性痛經(jīng)、以及經(jīng)前期綜合征的治療中有了廣泛的應(yīng)用[11-12]。在AUB-O中，COCs通過高效孕激素使患者子宮內(nèi)膜萎縮，達(dá)到快速減少出血的目的，并通過高效雌激素有效地修復(fù)子宮內(nèi)膜，高效止血，同時抑制子宮內(nèi)膜異常增生，控制異常的子宮出血，恢復(fù)月經(jīng)的規(guī)律性[2，13-14]。COCs能夠在3 d內(nèi)止血并能有效規(guī)律月經(jīng)，緩解痛經(jīng)，減少痤瘡，能夠滿足大多數(shù)患者對于止血時長的治療期望。本研究的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者表示愿意嘗試使用COCs來治療和緩解AUB-O癥狀，表明該類藥物在AUB-O治療中得到了患者廣泛的接受和認(rèn)可，有較好的研發(fā)價值和推廣前景。YAZ屬于第四代COCs，由新型孕激素屈螺酮和低劑量雌激素炔雌醇(20 μg或30 μg)組成，副作用較少，是目前AUB-O患者在治療中首選的COCs。

同樣需要引起注意的是，在高年齡患者人群中，雖然COCs的使用可以在月經(jīng)過多、月經(jīng)不規(guī)律、痛經(jīng)等方面有著額外益處，但醫(yī)生在開具COCs處方時，應(yīng)充分考慮心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫性疾病以及糖尿病等COCs禁忌癥，保證患者安全用藥[15-18]。調(diào)查結(jié)果顯示，中藥/中成藥治療方法在中、高年齡組中的選擇比例較高，這很可能與該人群的COCs慎用有關(guān)。

在調(diào)查中，有部分患者表達(dá)了對COCs的顧慮，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者對COCs顧慮主要集中于藥物安全性，以及是否影響生育、導(dǎo)致發(fā)胖、影響激素水平或引發(fā)癌癥等方面?；颊邔τ盟幒蟀l(fā)胖和激素藥物的恐懼主要源于對糖皮質(zhì)激素治療后的直觀感受。這是對性激素或COCs的誤解，可以通過深入客觀的科普介紹，增進(jìn)患者對COCs的了解。后期應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)COCs的藥物研發(fā)，明確其在生育功能、肥胖、激素水平等相關(guān)方面的安全性，做好細(xì)化、深入的臨床用藥科普宣教工作。

綜上所述，AUB-O患者治療意識積極、良好；COCs受到大多數(shù)患者的認(rèn)可，需要繼續(xù)加強(qiáng)深入細(xì)致的宣傳和用藥科普工作，有望成為治療AUB-O的重要治療方式。