參附注射液治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭證據(jù)概述*

趙婷，曹雅雯，楊穎，王賢良，畢穎斐，王帥，毛靜遠(yuǎn)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津301617；3.天津市南開區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心血管科，天津 300102）

心力衰竭是目前中國常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）是心力衰竭疾病逐漸惡化的結(jié)果，也是大部分心血管疾病發(fā)展的終末階段，具有較高的病死率。雖然目前西醫(yī)治療取得一定的療效，但患者生活質(zhì)量明顯降低且藥物不良反應(yīng)較多[2]，使得

單純依靠西醫(yī)治療并不能取得滿意的療效?！堵孕牧λソ咧形麽t(yī)結(jié)合診療專家共識2016》提出在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療HFrEF可明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，改善心功能，降低再住院率[3]。參附注射液是目前臨床上廣泛用于治療HFrEF的中藥注射液，療效顯著[4]。本研究對參附注射液治療HFrEF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行薈萃分析（Meta）并采用GRADE工具進(jìn)行質(zhì)量等級評價(jià)[5]，以期為臨床合理應(yīng)用參附注射液治療HFrEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對象：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，納入左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的慢性心力衰竭患者。2）干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組采用參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。3）結(jié)局指標(biāo)：關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)包括紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級改善率、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活量量表（MLHFQ）積分，重要結(jié)局指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6分鐘步行距離（6 MWD）、B型利鈉肽（BNP）、N末端 B型利鈉肽原（NT-proBNP），安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生率。4）研究類型：RCT。5）不受發(fā)表時(shí)間限制，語言限中文、英文，病例資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）納入的受試者包括先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性心肌病或限制性心肌病等所致心力衰竭者。2）治療期間使用參附注射液以外的中藥者。3）數(shù)據(jù)不完整或錯誤，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并者。4）綜述類，動物實(shí)驗(yàn)類研究文獻(xiàn)及個案報(bào)道。5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選取1篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由兩名研究者獨(dú)立檢索中、英文公開發(fā)表的研究。計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFangData）、PubMed、Embase、TheCochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2018年12月31日。同時(shí)，手工追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：參附注射液、心力衰竭、心衰、收縮性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)減少、喘證、水腫?。挥⑽臋z索詞包括：heart disease、chronic heart disease、HFrEF、syndrome characterized by dyspnea、hydropsy、aedema of tortoise、Shenfu Injection、Ginseng root injection。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由兩名研究者分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、并提取信息，并交叉核對，如有分歧則通過討論解決，意見不一致時(shí)與第3位研究者討論決定，達(dá)成一致。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 采用Cochrane評價(jià)手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具進(jìn)行評價(jià)，項(xiàng)目包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、對研究對象及方案實(shí)施者采用盲法、對研究結(jié)果測量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。最終對文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)做出“低”“高”“不確定”的判定。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對，若遇分歧則通過討論解決，意見不一致時(shí)與第3位研究者討論決定，達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta分析采用RevMan 5.3版本軟件進(jìn)行。二分類數(shù)據(jù)采用相對危險(xiǎn)度（RR）和其95%可信區(qū)間（CI）作為統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）和其95%CI作為統(tǒng)計(jì)量。首先使用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評估，若P>0.1且I2≤50%，說明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%表明異質(zhì)性明顯，進(jìn)一步對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，采用亞組分析或敏感性分析，若異質(zhì)性仍較大則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法評價(jià)證據(jù)質(zhì)量，根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面進(jìn)行證據(jù)等級的評定，最終將證據(jù)質(zhì)量分為A（高質(zhì)量）、B（中等質(zhì)量）、C（低質(zhì)量）、D（極低質(zhì)量）4級。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 022篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)21篇[6-26]，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Study selection flow diagram

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Included studies and characteristics

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 5 項(xiàng)研究[5，8，12，14，22]采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)列，1項(xiàng)研究[18]按照入院時(shí)間分組，其余15項(xiàng)研究均未詳細(xì)描述隨機(jī)方案。21項(xiàng)研究均未報(bào)告隨機(jī)方案的隱匿。1項(xiàng)研究[11]報(bào)告了實(shí)施單盲法，其余20項(xiàng)研究均未報(bào)告盲法的實(shí)施情況，其中 13 項(xiàng)研究[6-7，9，15-17，19-20]因結(jié)局指標(biāo)的客觀性，其測量結(jié)果幾乎不受患者、試驗(yàn)者或結(jié)局評估者的影響，故盲法風(fēng)險(xiǎn)列為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NYHA心功能分級改善率 納入13項(xiàng)研究[8，10-14，18，21-26]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性小（P=0．37，I2=8%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在改善HFrEF患者的心功能（NYHA）方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療 [RR=1.17，95%CI（1.12，1.23），P＜0.01]，見圖2。漏斗圖不對稱，納入研究中存在陰性結(jié)果，懷疑存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖2 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者NYHA分級改善率的Meta分析Fig.2 Meta analysis of NYHA grading improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

圖3 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者NYHA分級改善率的漏斗圖Fig.3 Funnel chart of NYHA grading Improvement rate in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.2 MLHFQ 積分 納入 3 項(xiàng)研究[8，10，18]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.01，I2=64%），對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在改善HFrEF患者的生活質(zhì)量方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-4.92，95%CI（-6.60，-3.24），P＜0.01]，見圖4。

圖4 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者M(jìn)LHFQ積分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of MLHFQ score in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.3 LVEF 納入 16 項(xiàng)研究[6-9，13-22，24-25]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.01，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在提高HFrEF患者的LVEF方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=4.71，95%CI（3.16，6.27），P＜0.01]，見圖5。漏斗圖不對稱，納入研究中存在陰性結(jié)果，懷疑存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者LVEF的Meta分析Fig.5 Meta analysis of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

圖6 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者LVEF的漏斗圖Fig.6 Funnel chart of LVEF in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.4 6 MWD 納入 5 項(xiàng)研究[15，17，21，24-25]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.01，I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在增加HFrEF患者的6 MWD方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=44.17，95%CI（19.07，69.26），P＜0.01]，見圖7。

圖7 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者6 MWD的Meta分析Fig.7 Meta analysis of 6 MWD in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.5 BNP 納入 3 項(xiàng)研究[13，15，24]，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.75，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在降低HFrEF患者的BNP方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-76.42，95%CI（-92.66，-60.18），P＜0.01]，見圖8。

圖8 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者BNP的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.6 NT-proBNP 納入 9 項(xiàng)研究[6-9，12，16-18，26]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性高（P＜0.01，I2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示在降低HFrEF患者的NT-proBNP方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-182.23，95%CI（-274.07，-90.38），P＜0.01]，見圖9。

圖9 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF患者NT-proBNP的Meta分析Fig.9 Meta analysis of NT-proBNP in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

2.4.7 不良事件 6 篇文獻(xiàn)[11，13-14，16，18，22]報(bào)告了安全性，包括442例患者。其中參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組包含患者228例，不良事件發(fā)生率為3.51%，包括煩躁6例，輕度頭脹2例；西醫(yī)常規(guī)治療組包含患者214例，不良事件發(fā)生率為3.27%，包括心力衰竭加重5例，血壓降低2例。進(jìn)行定量分析，各研究結(jié)果間異質(zhì)性偏高（P=0.01，I2=83%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的不良事件發(fā)生率與西醫(yī)常規(guī)治療相當(dāng) [RR=1.06，95%CI（0.41，2.76），P=0.90]，見圖10。

圖10 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對HFrEF患者不良事件發(fā)生率影響的Meta分析Fig.10 Meta analysis of adverse events in patients with HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment treatment

3 GRADE評價(jià)結(jié)果

證據(jù)評價(jià)結(jié)果，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF在改善NYHA心功能及提高6MWD方面證據(jù)質(zhì)量為低，在提高LVEF、改善生活質(zhì)量、降低BNP/NT-proBNP及安全性方面證據(jù)質(zhì)量為極低，見表3。

表3 參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF證據(jù)概要表Tab.3 Evidence profile of HFrEF in Shenfu Injection combined with Western medicine routine treatment

4 討論

4.1 參附注射液的療效 本研究共納入21個RCT，共計(jì)1 791例患者，均為中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果顯示，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可顯著改善HFrEF患者的心功能、生活質(zhì)量，提高左室射血分?jǐn)?shù)和6 MWD，降低BNP、NT-proBNP，且療效均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。其中MLHFQ積分、LVEF、6 MWD、NT-proBNP，4項(xiàng)結(jié)果組內(nèi)異質(zhì)性高，經(jīng)敏感性分析，4項(xiàng)均未找到明確異質(zhì)性來源，考慮與不同研究測量儀器、單位或統(tǒng)計(jì)方法差異有關(guān)。不良事件方面，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

4.2 方法學(xué)質(zhì)量 本研究僅少數(shù)RCT描述了隨機(jī)方案及盲法實(shí)施情況，隨機(jī)方案及盲法的實(shí)施是隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵，故本研究納入RCT質(zhì)量普遍較低，這也是導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)GRADE質(zhì)量水平均不高的主要原因之一。在GRADE評價(jià)工具中沒有嚴(yán)重設(shè)計(jì)及操作缺陷的RCT一般被預(yù)先設(shè)定為最高等級證據(jù)，再根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面進(jìn)行證據(jù)等級的評定。本研究的6個結(jié)局指標(biāo)中：1）納入研究大多隨機(jī)方法的產(chǎn)生、盲法及分配隱藏不詳，所有指標(biāo)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面均需降級。2）由于參附注射液的用藥劑量及療程多不一致，大多指標(biāo)臨床異質(zhì)性較大，其中NYHA心功能分級改善率的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小，不降級；余指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2≥50%），故需降級。3）間接性方面，該降級因素與不一致性的臨床異質(zhì)性相似，為避免重復(fù)降級，故當(dāng)出現(xiàn)劑量不一致時(shí)，擇一降級。4）納入指標(biāo)總樣本量大多符合最優(yōu)信息樣本量，不需降級。5）納入研究大多為小樣本RCT，雖然部分可見陰性結(jié)果，但仍不能完全否認(rèn)發(fā)表偏倚的存在，故需降級。因此，依據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)，NYHA心功能改善率、6 MWD為低質(zhì)量證據(jù)，MLHFQ 積分、LVEF、BNP、NT-proBNP 為極低質(zhì)量證據(jù)。由于臨床決策的復(fù)雜性，臨床醫(yī)生在使用參附注射液治療HFrEF時(shí)需要綜合考慮。

4.3 局限性 本研究僅進(jìn)行電子檢索，且缺乏灰色文獻(xiàn)資料，如未發(fā)表的研究資料，存在選擇性偏倚的可能；納入的RCT在臨床設(shè)計(jì)、方法學(xué)等方面欠缺規(guī)范，造成一定的選擇性偏移和實(shí)施偏移，在一定程度上影響本研究結(jié)果的可信度；納入研究數(shù)量的限制，本Meta分析未能全部依據(jù)劑量進(jìn)行分析，可能會有一定的臨床異質(zhì)性存在；納入RCT的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，可能會影響結(jié)果的精確性[27]；Meta分析是一種二次分析方法，其證據(jù)的質(zhì)量是基于原始研究的質(zhì)量，因此，納入研究的質(zhì)量可能會在一定程度上影響本研究結(jié)果的可信度[28]。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療HFrEF療效顯著，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，但證據(jù)質(zhì)量普遍偏低，GRADE等級評價(jià)為低或極低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。建議今后的臨床研究應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施操作，增加研究中心和樣本量，評價(jià)遠(yuǎn)期療效及安全性，提高療效的精確性和可信度。