沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的療效觀察

應(yīng)璇 陳舒 吳杰 董揚(yáng) 劉俊

心房顫動(dòng)（下稱房顫）是一種常見(jiàn)心律失常，隨年齡增長(zhǎng)患病率逐漸上升，可導(dǎo)致心排出量減少，引發(fā)心慌、頭暈、乏力等癥狀，且能造成血栓栓塞，嚴(yán)重危害人們健康[1]。陣發(fā)性心力衰竭（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）屬于特殊類型的房顫，發(fā)作時(shí)可造成心房不規(guī)則沖動(dòng)，而頻繁發(fā)作可進(jìn)展為永久性房顫，影響患者的心功能及生活質(zhì)量[2]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心臟病的終末階段，與房顫互相影響，可形成惡性循環(huán)[3]。針對(duì)PAF合并CHF 患者，不僅需積極控制心力衰竭，同時(shí)需有效防治，以改善預(yù)后。電復(fù)律治療、抗心律失常是目前治療PAF 的主要手段，但不良反應(yīng)明顯，整體療效欠佳，且易復(fù)發(fā)。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI，化學(xué)名：沙庫(kù)巴曲纈沙坦）是一種新型抗心力衰竭藥物，在心血管病治療中應(yīng)用廣泛。有報(bào)道指出，采用ARNI 治療射血分?jǐn)?shù)下降的CHF 患者，能降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究旨在探討ARNI 對(duì)PAF 合并CHF 患者的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2021 年1 至6 月金華市人民醫(yī)院診斷為PAF 合并CHF 的患者168 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《心房顫動(dòng)基層診療指南（2019 年）》中PAF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；合并CHF，紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Disease Assocation，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；PAF 病程＞3 個(gè)月，持續(xù)發(fā)作＞3 d，發(fā)作頻率＞3 次/周。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺氣腫、風(fēng)濕性心臟病、急性心肌梗死、心源性休克等所致的房顫；伴有惡性腫瘤、急慢性感染、肝腎功能障礙、精神疾病或意識(shí)障礙。采用隨機(jī)信封法分為ARNI組、依那普利組，各84 例。依那普利組男47 例，女37 例；年齡42～67（54.40±5.80）歲；PAF 病程5 個(gè)月～4 年，平均（2.41±0.72）年；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)52 例，Ⅲ級(jí)32 例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）18～26（22.15±1.86）kg/m2。ARNI 組男50 例，女34 例，年齡43～68（54.96±5.91）歲；PAF病程6 個(gè)月～4 年，平均（2.46±0.66）年；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)55 例，Ⅲ級(jí)29 例；BMI 17～25（21.75±1.56）kg/m2。兩組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：IRB-2021019-R），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后，均給予常規(guī)治療，呋塞米片（福元藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H34020369）口服，1 次/d，40 mg/次；地高辛片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H11020053）口服，1 次/d，0.25 mg/ 次；酒石酸美托洛爾（西南藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20033190）口服，12.5 mg/次，2 次/d；螺內(nèi)酯（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H44020863）口服，20 mg/次，1 次/d；胺碘酮片（天方藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H41021592）口服，第1 周，3 次/d，200 mg/ 次，第2周根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整用藥劑量，1 次/d，200 mg/次；華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：H37021314）口服，1 次/d，2.5 mg/次。依那普利組在以上基礎(chǔ)上口服依那普利（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H14023577），2.5 mg/次，2 次/d，服藥后2～3 h 內(nèi)注意血壓，防止低血壓，根據(jù)血壓水平可逐漸增加劑量至5 mg/ 次，2 次/d；ARNI 組在以上基礎(chǔ)上加用ARNI（瑞士諾華制藥有限公司，批號(hào)：H20170362），口服，開(kāi)始劑量50 mg/次，2 次/d，根據(jù)個(gè)體耐受程度，每4 周進(jìn)行1 次劑量倍增，至200 mg/次，2 次/d，維持治療。兩組患者均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)（1）超聲檢查：治療前后復(fù)查彩色超聲，采用多普勒超聲診斷儀（上海阿洛卡醫(yī)用儀器公司，型號(hào)：SSC-400）檢測(cè)兩組左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESd）。（2）血清因子水平檢測(cè)：治療前后抽取患者靜脈血2 ml，2～8 ℃離心（15 min，3 500 r/min），分離上清液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（soluble growth Stimulation expressed gene 2，sST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）水平，試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技公司。（3）治療期間每3 個(gè)月通知患者到院復(fù)查，采用北京東方泰華TKECG-H01 單道心電記錄儀監(jiān)測(cè)患者48h 心電圖，記錄房顫發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者臨床體征、NYHA 心功能分級(jí)、PAF 發(fā)作情況進(jìn)行療效判斷。顯效：房顫、心力衰竭體征明顯改善或消失，NYHA 心功能分級(jí)改善≥2 級(jí)，PAF 發(fā)作頻率減少＞80%；有效：房顫、心力衰竭體征有所改善，NYHA 心功能分級(jí)改善1級(jí)和（或）PAF 發(fā)作頻率減少50%～80%；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。有效+顯效=總有效。

1.2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療期間觀察患者有無(wú)低血壓、肝功能異常、惡心、嘔吐、竇性心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 ARNI 組總有效率98.81%，高于依那普利組80.95%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組LVEDd、LVESd、LVEF 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組LVEDd、LVESd 下降，LVEF 升高，且ARNI 組LVEDd、LVESd 小于依那普利組，LVEF 高于依那普利組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后血清sST2、Gal-3 水平比較治療前兩組血清sST2、Gal-3 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組血清sST2、Gal-3 水平下降，且ARNI 組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清sST2、Gal-3 水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ARNI 組不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%，與依那普利組（5.95%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

CHF 通過(guò)異位起搏細(xì)胞增高、折返運(yùn)動(dòng)等途徑參與房顫的維持及發(fā)生，CHF 患者出現(xiàn)房顫時(shí)可使病情加重。而房顫發(fā)生后心房輔助泵作用喪失，可危害心功能，同時(shí)快速心室反應(yīng)能擴(kuò)大心臟，誘發(fā)心動(dòng)過(guò)速、心悸，減少心排血量，加重或誘發(fā)充血性心力衰竭，降低房室及竇房結(jié)功能，增加CHF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；另外出現(xiàn)房顫時(shí)可刺激心房血栓形成，增加器官栓塞風(fēng)險(xiǎn)[6]。故針對(duì)PAF 合并CHF 患者需盡早恢復(fù)竇性心律，緩解房顫、心力衰竭癥狀，抑制房顫再發(fā)作，從而改善預(yù)后。

ARNI 是一種新型抗CHF 藥物，被《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》推薦為B 級(jí)[7]、Ⅰ類證據(jù)，隨我國(guó)CHF 患病群體規(guī)模不斷擴(kuò)大，該種治療方法成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)[8]。陳芳等[9]等研究表明，ARNI聯(lián)合β 受體阻滯劑、螺內(nèi)酯對(duì)CHF 效果顯著，能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低醛固酮及細(xì)胞黏附分子-1 水平，增強(qiáng)心功能，提高生命質(zhì)量，且安全性高。董萌[10]研究顯示，相較于貝那普利，采用ARNI 治療老年CHF 伴腎功能不全療效更佳，且存在腎保護(hù)效果，老年人能安全使用。本研究顯示，ARNI 組總有效率98.81%，較依那普利組80.95%高，治療后LVEDd、LVESd 較依那普利組小，LVEF 較依那普利組高，與本研究一致。提示常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用ARNI 能進(jìn)一步提高PAF 合并CHF治療效果，改善心功能。分析原因在于ARNI 能阻斷心房間質(zhì)纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低交感神經(jīng)興奮性，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，預(yù)防房顫發(fā)生；同時(shí)其能特異性作用于心房肌超快激活鉀通道、心肌L 型鈣通道失活態(tài)，促使心房動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，且對(duì)心室動(dòng)作電位無(wú)影響，從而能防止房顫頻繁發(fā)作，進(jìn)一步維持竇性心律[11]。另外ARNI 還可結(jié)合利鈉肽受體，并促進(jìn)其激活，增加環(huán)磷酸鳥苷合成，抑制醛固酮產(chǎn)生及腎素分泌，刺激尿鈉排泄，舒張血管，抑制心室肥厚、心肌重構(gòu)及纖維化[12]。因此ARNI 聯(lián)合常規(guī)治療方案能有效改善患者心功能，提高療效。其次，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示PAF 合并CHF 患者采用ARNI 治療是安全可行的。

Gal-3 是β-半乳糖苷結(jié)合蛋白之一，能抑制細(xì)胞凋亡、參與免疫反應(yīng)，心力衰竭發(fā)生時(shí)受心肌損傷、心室重構(gòu)影響患者可出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)，造成Gal-3 水平波動(dòng)，另外CHF 心肌纖維化與Gal-3 介導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活關(guān)系密切[13-14]，故根據(jù)Gal-3 水平變化能評(píng)估心力衰竭病情。sST2 是心肌細(xì)胞成纖維細(xì)胞及超負(fù)荷心肌細(xì)胞生成的一種蛋白物質(zhì)，其生成過(guò)程主要由心肌牽張及心肌應(yīng)力調(diào)控，若心臟受牽張刺激則心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞生成sST2，而高濃度sST2 可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白介素-33 位點(diǎn)促使心肌纖維化及心室重構(gòu)[15]。故檢測(cè)其水平能評(píng)估患者病情程度。本研究顯示，治療后ARNI 組血清sST2、Gal-3 水平低于依那普利組，提示應(yīng)用ARNI 治療PAF 合并CHF 患者能有效調(diào)節(jié)血清sST2、Gal-3 表達(dá)。分析原因在于ARNI 屬于復(fù)方制劑，通過(guò)纈沙坦、沙庫(kù)巴曲協(xié)同機(jī)制抑制心室重構(gòu)，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，從而能降低PAF 合并CHF 患者血清sST2、Gal-3 水平。

綜上，采用ARNI 治療PAF 合并CHF 患者效果確切，能明顯下調(diào)血清sST2、Gal-3 水平，改善心功能，且安全性較高。