殘余膽固醇對冠狀動脈支架再狹窄影響的臨床研究

林玉平 魏芹 徐衛(wèi)峰 岑澤民 陳治奎 樓鈳楠 周軍波

冠心病具有很高的發(fā)病率和死亡率，2019 年全球疾病負擔研究指出，心血管疾病是全球非傳染性疾病導致死亡的主要原因[1-2]。目前，除了藥物治療外，經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是冠心病的主要治療方式[3]。PCI治療雖然明顯降低了冠心病的死亡率，但術后冠狀動脈支架再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生也是一直困擾臨床的問題[4]。多項大規(guī)模臨床試驗證實，即使在藥物洗脫支架時代，PCI 術后ISR 的發(fā)生率仍有3%～20%[5]。

脂質異常在冠心病和PCI 術后再狹窄的發(fā)病機制中起著核心作用[6]。REDUCE-IT 試驗發(fā)現甘油三酯降低20%可使動脈粥樣硬化性心血管事件減少25%，其中大約一半的風險降低歸結于殘余膽固醇（remnant cholesterol，Remnant-C）的減少[7-8]。近年來，越來越多的證據表明，Remnant-C 是心血管事件和全因死亡的一個重要危險因素[9-12]。Remnant-C 是富含甘油三酯脂蛋白的膽固醇，在空腹狀態(tài)下，由極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）和中密度脂蛋白膽固醇（intermediate density lipoproteincholesterol，IDL-C）組成；在非空腹狀態(tài)下，由這兩種脂蛋白與乳糜微粒殘體共同組成[13-14]。因此，本研究通過回顧性分析PCI 術后患者行冠狀動脈造影檢查的臨床資料，探討Remnant-C 對冠狀動脈ISR 的影響，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2015 年6 月至2021 年12月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院心內科收治的冠心病行PCI 治療的患者1 980 例，PCI 術后1 年復查造影或期間出現嚴重胸悶、胸痛癥狀因藥物無法緩解而提前復查冠狀動脈造影，根據ISR 的診斷標準采用簡單隨機抽樣法選取再狹窄組患者100 例，同時選取同期行PCI 術復查冠脈造影的未狹窄組患者100 例。ISR 的診斷標準：PCI 術后冠狀動脈造影提示支架內或支架邊緣5 mm 內管腔狹窄≥50%[15]。出現臨床癥狀的ISR 定義為冠狀動脈造影發(fā)現管腔直徑狹窄≥50%，且具有下列癥狀之一：（1）再次出現心絞痛癥狀，且考慮與靶血管病變相關；（2）靜息或運動狀態(tài)下心電圖出現心肌缺血改變，且考慮與靶血管病變有關；（3）血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）發(fā)現靶血管段最小管腔面積＜4 mm2或壓力導絲檢查發(fā)現靶血管血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）＜0.80[16]。排除標準：（1）PCI 術后冠狀動脈造影提示支架內或支架邊緣5 mm 內管腔狹窄＜50%；（2）非PCI 術后或已行冠狀動脈搭橋術的患者；（3）惡性腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能障礙、心肌病、先天性心臟病和（或）心臟瓣膜病患者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（審批文號：KY2022PJ011），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 患者一般資料收集 收集患者的臨床資料，如年齡、性別、身高、體重、吸煙史、合并癥、實驗室指標及服藥情況等。血常規(guī)和生化指標收集：患者入院后第2 天清晨空腹采集靜脈血，檢測血常規(guī)、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）等。Remnant-C根據通用計算公式[17-18]，Remnant-C=TC-（HDL-C+LDL-C），計算兩組患者的Remnant-C 值。

1.2.2 冠狀動脈造影 在心臟導管室選擇Seldinger技術配合Judkins 方法對PCI 術后患者進行左（右）冠狀動脈造影，并且常規(guī)對患者的7 個體位序列進行攝影。分析兩組患者冠狀動脈造影結果，記錄病變血管支數、病變靶血管，根據血管整體情況通過軟件計算出SYNTAX 評分。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 再狹窄組TC、LDL-C、LP（a）、ApoB、Remnant-C 及HbA1C較未狹窄組高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），余指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.2 兩組患者冠狀動脈造影指標比較 再狹窄組靶血管病變部位左回旋支多于未狹窄組，SYNTAX評分高于未狹窄組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），余指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 兩組患者冠狀動脈造影指標比較

2.3 冠狀動脈ISR 的危險因素分析 將兩組臨床資料中有統(tǒng)計學意義的指標納入logistic 回歸分析，結果顯示Remnant-C 和LP（a）是冠狀動脈ISR 的危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 冠狀動脈ISR 的logistic 回歸分析

3 討論

長期以來，冠心病是心血管疾病中發(fā)病率和死亡率最高的疾病，對其的治療除了改善生活方式和藥物治療外，PCI 治療占有重要的地位。盡管PCI 技術得到飛速發(fā)展，支架由以往的裸支架到目前的藥物涂層支架和生物可吸收支架，但是冠狀動脈ISR的問題仍未得到解決[19]。

眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是動脈粥樣硬化和冠心病的主要危險因素[20-21]。近幾十年來，降低血漿LDL-C 水平被認為是預防和治療冠心病的重要方法[22-23]。然而，盡管使用他汀類藥物、依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑可使LDL-C 水平降至0.3～0.4 g/L，但心血管疾病的風險仍然存在[24]。然而，幾項Meta 分析表明，一部分患者即使在強化藥物治療使LDL-C水平達到治療目標，冠心病剩余風險仍然很高[25]。此外，目前的血脂異常指南建議將非HDL-C 作為降脂治療的主要目標，除LDL-C 外，還包括中密度脂蛋白膽固醇（intermediate density lipoprotein-cholesterol，ILDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein-cholesterol，VLDL-C）和LPa等，而ILDL-C 和VLDL-C 是空腹狀態(tài)下Remnant-C 的主要成分[26]。另外，一項跟蹤糖尿病患者冠狀動脈事件的前瞻性研究表明，Remnant-C 是冠心病最重要的獨立危險因素，可以預測冠狀動脈事件[27]。相關研究提示，Remnant-C 是冠心病和PCI 術后心血管病事件發(fā)生的重要危險因素[28-29]。等[30]研究發(fā)現，在具有高心血管風險的超重或肥胖受試者中，甘油三酯和Remnant-C 水平是獨立于其他危險因素與心血管事件結局呈正相關。Balling 等[31]研究發(fā)現，Remnant-C 中的VLDL-C 與急性心肌梗死的發(fā)生呈正相關，獨立于其他危險因素。本研究通過收集近年來在本院行冠狀動脈造影的PCI 術后患者的臨床資料，將再狹窄組和未狹窄組之間有統(tǒng)計學意義的變量納入logistic 回歸分析，發(fā)現Remnant-C是冠狀動脈ISR 的危險因素，因此，為了降低PCI 術后ISR 的發(fā)生，對風險較高的患者應接受常規(guī)隨訪和強化藥物治療。

總之，在今后的研究中應更好地了解Remnant-C與冠心病的關系，為冠心病在傳統(tǒng)治療模式的基礎上提供新的關注點，避免PCI 術后冠狀動脈ISR 及其他心血管事件的發(fā)生[32]。另外，間接計算Remnant-C 是一種經濟、廉價的方法，可為臨床管理提供有價值的數據，值得臨床推廣應用。當然，本研究依然存在一定的局限性，比如納入的病例數量不夠多，缺乏多中心的病例資料進行回顧分析，未進行前瞻性的病例對照研究等。未來將進行多中心前瞻性病例對照研究，為臨床上治療冠心病提供理論支持。