妊娠合并急性胰腺炎的病因和診治進(jìn)展

馬清卓 王孟春

急性胰腺炎是指由多種病因引起的胰酶在胰腺內(nèi)激活，繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾?。?-2］。妊娠合并急性胰腺炎（acute pancreatitis in pregnancy，APIP）是妊娠期和產(chǎn)褥期的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤以妊娠中晚期最多見，占70%～80%，初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦均可發(fā)病。APIP的臨床癥狀不典型，易被漏診或誤診，且該病進(jìn)展快，需臨床醫(yī)師兼顧急性胰腺炎和妊娠因素快速進(jìn)行辨別診斷和干預(yù)治療。雖然臨床有相當(dāng)一部分APIP患者應(yīng)用抗生素、生長(zhǎng)抑素和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等藥物治療，但目前尚無權(quán)威的大樣本的隨訪數(shù)據(jù)支持上述藥物對(duì)胎兒的安全性，故有待進(jìn)一步研究。現(xiàn)就APIP的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制、診斷治療等作一綜述，并重點(diǎn)對(duì)APIP的診斷、內(nèi)科用藥和血液凈化治療進(jìn)行闡述，以期為臨床醫(yī)師對(duì)APIP患者進(jìn)行快速診療和改善其預(yù)后提供參考。

1 流行病學(xué)

APIP臨床較少見，現(xiàn)有的發(fā)病率數(shù)據(jù)主要來源于國(guó)外，據(jù) Abdullah等［3］報(bào)道，其發(fā)病率為1/10 000～3/10 000，不同地區(qū)發(fā)病率不同，受年齡、生活習(xí)慣和遺傳變異等因素的影響。APIP在妊娠的任何時(shí)期都可發(fā)病，據(jù)Thulasidass等［4］統(tǒng)計(jì)，孕早、中、晚期和產(chǎn)褥期的APIP發(fā)病率分別為19%、26%、53%和2%。此外，綜合文獻(xiàn)分析，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)水平的提高，以及醫(yī)師對(duì)該病更全面的認(rèn)知，孕產(chǎn)婦和胎兒病死率較前有所降低，但仍居高不下，并在部分地區(qū)成為外科急腹癥中孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

誘發(fā)APIP的常見原因有膽結(jié)石（66%）、酗酒（12%）、特發(fā)性（17%）、高脂血癥（4%）；不太常見原因有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、創(chuàng)傷、藥物、壺腹乳頭括約肌功能不良，以及妊娠脂肪肝等［5］。在中國(guó)，酗酒較少見，最常見的原因是膽源性因素和高脂血癥［6］。

2.1 膽石癥 約有50%的膽石癥患者終身無癥狀，但女性妊娠后機(jī)體的特異性導(dǎo)致膽管系統(tǒng)出現(xiàn)一系列改變。① 妊娠期雌激素和膽汁膽固醇水平升高導(dǎo)致膽汁淤積［5］；孕激素升高可促使膽囊平滑肌松弛導(dǎo)致膽汁淤積，并逐漸形成膽固醇結(jié)石［5］。② 隨著胎齡增加，子宮增大壓迫膽管，導(dǎo)致膽汁分泌不暢，外加妊娠期間高脂飲食促使膽汁分泌增加，更易形成膽石。③ 妊娠期肥胖和胰島素抵抗進(jìn)一步增加了膽結(jié)石的患病風(fēng)險(xiǎn)。以上這些改變均可致妊娠期膽汁淤積、膽石形成，而妊娠期膽囊結(jié)石形成后可在膽總管內(nèi)遷移，導(dǎo)致胰管暫時(shí)或永久阻塞、胰腺內(nèi)的靜水壓升高，從而使胰腺消化酶激活，胰腺自我消化，引發(fā)胰腺炎［5］。

2.2 高脂血癥 高脂血癥的首要病因是遺傳，也與過量飲酒、過量攝入油脂類食物、血糖控制不佳的糖尿病、藥物和懷孕有關(guān)［7］。正常情況下，懷孕期間高脂飲食和雌、孕激素等激素影響可使膽固醇、三酰甘油水平逐漸升高，但三酰甘油水平很少＞3.42 mmol/L，當(dāng) 血 漿 三 酰 甘 油 水 平 ＞11.3 mmol/L，急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且家族性高脂血癥常伴有APIP［8］。其可能機(jī)制：① 血液中血脂含量增加，而妊娠時(shí)合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的胎盤催乳素顯著分解脂肪組織，使血液黏度增加，紅細(xì)胞變形能力減弱，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，進(jìn)而引發(fā)急性胰腺炎［9］；② 過量的血脂分解出過量的游離脂肪酸，進(jìn)入胰腺循環(huán)，聚集在胰腺腺泡內(nèi)，與血液中的鈣離子結(jié)合，抑制線粒體的功能，引起胰腺細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，胰腺微循環(huán)障礙進(jìn)而引發(fā)胰腺炎［10］；③ 胰脂肪酶水解胰腺及其周圍的三酰甘油，產(chǎn)生的大量游離脂肪酸激活胰蛋白酶原，導(dǎo)致胰腺自我消化，引發(fā)胰腺炎［6］。

2.3 飲酒 乙醇對(duì)胰腺細(xì)胞有毒性，雖然其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也無具體權(quán)威的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，但Keegan等［11］認(rèn)為，在懷孕期間飲酒可導(dǎo)致流產(chǎn)，胎兒生長(zhǎng)受限、出生缺陷，以及胎兒酒精綜合征。此外，胡鵬等［6］也提出，乙醇可刺激胰液分泌，導(dǎo)致十二指腸乳頭水腫和Oddi括約肌痙攣，長(zhǎng)期飲酒者胰液內(nèi)蛋白質(zhì)含量升高，可形成栓子堵塞胰管，進(jìn)而引發(fā)胰腺炎?？梢?，酗酒會(huì)增加胰腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)。就現(xiàn)階段的研究結(jié)果來看，建議妊娠期間避免飲酒，以達(dá)到降低罹患APIP風(fēng)險(xiǎn)的目的。

2.4 其他病因 通常由單一腺瘤引起的有癥狀性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，雖然在妊娠期罕見，但可通過高鈣血癥，使胰液分泌增加，膽結(jié)石形成的概率升高，進(jìn)而加大急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］；血糖水平升高是否會(huì)引發(fā)急性胰腺炎，現(xiàn)階段仍存在爭(zhēng)議。孫俊峰等［12］認(rèn)為，高糖血癥與APIP關(guān)系密切；傅芬梅［13］則認(rèn)為，APIP患者出現(xiàn)高血糖是由胰腺炎期間胰島B細(xì)胞破壞、胰島素分泌功能受損引起的。此外，妊娠期脂肪肝、子癇前期、血栓性血小板減少性紫癜、藥物和創(chuàng)傷等也可能引發(fā)急性胰腺炎。

3 臨床特點(diǎn)和診斷

APIP的臨床癥狀無特異性，與不合并妊娠的急性胰腺炎一樣，主要表現(xiàn)為持續(xù)上腹部疼痛，以中上腹部的疼痛較多見，可放射至腰背部，多伴有惡心、嘔吐和腹脹，有時(shí)也伴有發(fā)熱、腹瀉等，嚴(yán)重時(shí)局部炎性反應(yīng)可導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS），隨后可出現(xiàn)急性肺損傷、肝衰竭或尿毒癥等多系統(tǒng)的并發(fā)癥，危及生命［14］。值得注意的是，由于患者處于妊娠期，生理和解剖結(jié)構(gòu)的改變使其臨床表現(xiàn)有時(shí)不是很典型，如妊娠中晚期子宮增大使炎性滲出物不能被大網(wǎng)膜包裹而流至下腹部引起的疼痛或腹瀉可被誤診為急性闌尾炎或胃腸炎。

APIP的診斷與非孕期相似，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性胰腺炎診治指南標(biāo)準(zhǔn)［1］，滿足以下2項(xiàng)或以上者即可考慮本?。孩俚湫偷母雇?；② 血清脂肪酶水平或淀粉酶活性比正常的上限值高出3倍以上；③CT、MRI、腹部超聲檢查有胰腺炎性反應(yīng)現(xiàn)象。但要注意有些不典型患者，如急性重癥胰腺炎患者有腹痛但血清淀粉酶水平不升高，需結(jié)合腹部超聲等影像學(xué)檢查來明確診斷。此外，Yang等［7］也報(bào)道過1例血清淀粉酶和胰腺超聲檢查均正常，僅有急性腹痛和全身炎性反應(yīng)的妊娠患者，根據(jù)早期的乳糜微粒血的檢測(cè)結(jié)果疑診為APIP，緊急行剖宮產(chǎn)，通過術(shù)中糜爛性腹水和后續(xù)相關(guān)檢驗(yàn)，最終確診為APIP?？梢姡珹PIP的診斷也不能完全依賴于輔助檢查，醫(yī)師豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)也非常重要。再者，應(yīng)注意血清和尿淀粉酶在消化性潰瘍、膽囊炎、急性胃腸炎等腹部疾病中也可升高。

APIP可分為輕癥、中重癥和重癥APIP［1］。輕癥APIP是指不伴有器官功能衰竭和局部或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內(nèi)恢復(fù)，病死率極低。中重癥APIP是指伴有一過性（≤48 h）的器官功能障礙。而重癥APIP是指伴有持續(xù)（＞48 h）的器官功能衰竭。準(zhǔn)確判斷APIP的嚴(yán)重程度，有助于選擇最佳治療方法，準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后。

為明確診斷，推薦檢測(cè)血清淀粉酶、脂肪酶水平，并進(jìn)行病因篩查（檢測(cè)血清三酰甘油、總膽固醇、血糖、血清鈣水平）；疑有并發(fā)癥時(shí)，需進(jìn)行腎功能檢查和血?dú)怆x子分析等。肝膽脾胰超聲檢查是診斷APIP的主要影像學(xué)檢查，在超聲檢查診斷不明確的情況下可考慮行無造影劑（釓）的磁共振胰膽管造影術(shù)（MRCP），后者研究胰腺實(shí)質(zhì)和診斷膽總管結(jié)石的靈敏度＞90%，且母親或胎兒不受電離輻射［15］影響。此外，雖然CT檢查對(duì)胰腺炎的診斷意義很大，但因電離輻射而被禁止應(yīng)用于妊娠患者中［15］。臨床醫(yī)師在接診腹痛伴惡心嘔吐的中青年女性時(shí)，要仔細(xì)追問月經(jīng)史，排除妊娠后再行CT檢查。

4 治 療

APIP的治療與非APIP相似，根據(jù)患者的發(fā)病原因、病情分期和疾病的嚴(yán)重程度采取個(gè)體化的治療原則。一般首選內(nèi)科綜合性保守治療，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)胎兒的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療或終止妊娠。

4.1 內(nèi)科治療

4.1.1 基礎(chǔ)治療 主要包括禁食水、短期內(nèi)胃腸管減壓、補(bǔ)充液體量、糾正水電解質(zhì)平衡，以及營(yíng)養(yǎng)支持等。重癥胰腺炎患者由于SIRS引起毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致大量血液成分滲出，因此早期液體復(fù)蘇、維持水電解質(zhì)平衡和加強(qiáng)監(jiān)護(hù)是治療的重點(diǎn)［1］。而對(duì)于營(yíng)養(yǎng)支持，雖目前意見尚未統(tǒng)一，但考慮到胎兒生長(zhǎng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求，根據(jù)指南［1］，推薦在腸功能恢復(fù)前，可酌情選用腸外營(yíng)養(yǎng)；腸功能一旦恢復(fù)，應(yīng)盡早進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)母體病情變化和宮內(nèi)胎兒的狀況。

4.1.2 藥物治療

4.1.2.1 抗生素 目前尚無關(guān)于APIP患者應(yīng)用抗生素的循證評(píng)價(jià)資料，對(duì)于APIP患者是否預(yù)防性應(yīng)用抗生素仍存在爭(zhēng)議。有研究者［16］提出，預(yù)防性使用抗生素對(duì)于急性胰腺炎并發(fā)胰腺壞死的患者無益處。陳輝等［17］認(rèn)為，對(duì)于存在膽管炎等感染征象尤其是重癥患者建議應(yīng)用抗生素預(yù)防膿毒血癥。一般首選廣譜、高效且易通過血胰屏障的抗生素，如廣譜青霉素類、頭孢類或碳青霉烯類抗生素，可根據(jù)病情聯(lián)合抗厭氧菌或抗真菌藥物。

4.1.2.2 生長(zhǎng)抑素 生長(zhǎng)抑素可減少胰腺的內(nèi)外分泌，以及胃腸道和膽囊的分泌，降低酶活性，是治療急性胰腺炎的常用藥物，美國(guó)FDA關(guān)于生長(zhǎng)抑素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)妊娠的安全性分級(jí)為B級(jí)，其對(duì)胎兒的安全性尚未明確。Maffei等［18］報(bào)道，目前尚無明確的循證學(xué)證據(jù)表明短期內(nèi)使用奧曲肽會(huì)對(duì)胎盤屏障和胎兒發(fā)育有不利的影響，但主張生長(zhǎng)抑素對(duì)胎兒無不良影響的說法均為個(gè)案報(bào)道，尚無權(quán)威的指南指導(dǎo)用藥，目前臨床醫(yī)師仍未常規(guī)推薦使用，向患者家屬交代可能的胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)，簽字同意后方可予以應(yīng)用。

4.1.2.3 PPI 抑制胃酸分泌的PPI可通過抑制胃酸分泌，進(jìn)而抑制胰腺分泌、減少胰液量，有效緩解臨床癥狀、縮短臨床周期，在治療非APIP中起到重要作用。PPI對(duì)胎兒無不良影響，妊娠中晚期的APIP患者可酌情應(yīng)用，但因其可進(jìn)入乳汁，對(duì)嬰兒的影響尚不可知，故在治療產(chǎn)褥期哺乳的APIP患者時(shí)，應(yīng)盡可能避免使用［19］。

4.1.2.4 其他藥物 ① 懷孕期間禁用他汀類藥物，高三酰甘油血癥患者不能單靠飲食控制的情況下，應(yīng)使用ω-3脂肪酸。此外，應(yīng)用胰島素降血糖治療可以降低糖尿病相關(guān)性高脂血癥患者的三酰甘油水平。②Lu等［20］認(rèn)為，適時(shí)應(yīng)用低分子肝素可降低重癥急性胰腺炎的發(fā)病率和病死率。

4.1.3 血液凈化 血液凈化是把患者的血液引出體外并通過凈化裝置除去其中某些致病物質(zhì)，凈化血液，達(dá)到治療疾病的目的。主要包括血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換和免疫吸附等。對(duì)于伴高脂血癥的APIP患者，尤其重癥者，連續(xù)血液凈化既能迅速降低血液內(nèi)三酰甘油水平，又有助于重癥APIP患者自體消化產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)的清除和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［21］，從而有效改善患者的臨床癥狀、減少器官衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。喬虹等［22］報(bào)道，血液凈化越早進(jìn)行（發(fā)病48 h內(nèi)），效果越好，預(yù)后越佳。血液凈化雖價(jià)格稍昂貴，但對(duì)孕婦和胎兒均較安全，是治療高脂血癥性乃至重癥APIP的主要方法，應(yīng)用前景廣闊。

4.2 外科干預(yù)

4.2.1 膽系手術(shù) 孕婦患有癥狀性膽道疾病一般首選保守治療，但治療后仍有50%的患者反復(fù)發(fā)生膽源性胰腺炎［5］。Papadakis等［5］發(fā)現(xiàn)，保守治療的妊娠合并膽源性急性胰腺炎患者的早產(chǎn)率高于接受手術(shù)治療者。腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）檢查聯(lián)合Oddi括約肌切開術(shù)在妊娠期均可安全進(jìn)行，相比傳統(tǒng)開腹手術(shù)，有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短和并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。推薦孕中期行手術(shù)治療，療效佳，早產(chǎn)率低［22］；而孕早期胎兒不穩(wěn)定，手術(shù)時(shí)易流產(chǎn)；孕晚期子宮過大妨礙手術(shù)視野和操作。

4.2.2 重癥胰腺壞死的外科處理 約20%的急性胰腺炎患者可出現(xiàn)胰腺和胰周組織壞死，胰腺壞死后易繼發(fā)感染，且感染發(fā)生率與合并的器官衰竭數(shù)呈正相關(guān)［23］，病死率也隨之上升。當(dāng)胰腺壞死合并感染或腹腔內(nèi)大量滲出繼發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)需手術(shù)治療。手術(shù)治療時(shí)機(jī)在孕中期或產(chǎn)褥期，依病情選擇不同術(shù)式：① 超聲引導(dǎo)下腹腔和腹膜后減壓引流；② 胰腺被膜切開減壓、壞死組織清除和腹腔灌洗置管引流術(shù)（可在剖宮產(chǎn)時(shí)進(jìn)行）［19］。

4.3 產(chǎn)科處理 APIP患者體內(nèi)細(xì)胞因子引發(fā)的炎性反應(yīng)常會(huì)刺激子宮收縮，此時(shí)通常選擇給予硫酸鎂保胎治療，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)孕婦和胎兒生命體征的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)終止妊娠，切忌因胎兒而延誤搶救孕婦的最佳時(shí)機(jī)。以下情況可終止妊娠［24］：①明顯流產(chǎn)或早產(chǎn)；② 胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫、窒息或死亡；③出現(xiàn)嚴(yán)重的感染或發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（MODS）；④ 妊娠晚期，促胎肺成熟后胎兒能存活，可終止妊娠解除增大的子宮對(duì)胰腺的壓迫，從而減輕胰腺炎癥狀。終止妊娠的方式常選用過程快、對(duì)母嬰影響小的剖宮產(chǎn)術(shù)。

5 結(jié) 語

目前APIP尚無完善的診療體系，其診療與非APIP相似，但由于妊娠后特殊的生理和解剖結(jié)構(gòu)使其癥狀不典型，易與正常妊娠反應(yīng)、胎盤早剝、宮外孕和胃腸道疾病等混淆，易被漏診、誤診。雖有報(bào)道［25］稱調(diào)脂藥非諾貝特可安全用于妊娠期高脂血癥患者，但適合妊娠期使用的新型調(diào)脂藥物仍有待開發(fā)。而治療不合并妊娠的急性胰腺炎的常用藥如抗生素、生長(zhǎng)抑素和PPI藥物，雖有少量使用后安全的個(gè)案報(bào)道，但仍缺少大數(shù)據(jù)結(jié)果支持，故用于治療APIP時(shí)仍需慎重。APIP的血液凈化治療在清除炎性介質(zhì)的同時(shí)也會(huì)降低治療所需藥物的血藥濃度，現(xiàn)階段對(duì)血液凈化治療的時(shí)機(jī)選擇和治療時(shí)程尚未達(dá)成共識(shí)，仍需進(jìn)一步研究。

總之，APIP發(fā)病急、診斷困難、并發(fā)癥多且重，嚴(yán)重威脅著母嬰健康。因此，孕婦在孕期應(yīng)合理飲食、定期進(jìn)行體格檢查，一旦發(fā)生APIP，需要消化內(nèi)科、外科、ICU、婦產(chǎn)科和兒科等多學(xué)科的緊密配合治療。