達格列凈聯(lián)合益生菌對糖尿病性腹瀉患者腸道微生態(tài)和胃腸功能及炎性因子的影響

馬亮 安敏 楊曉玲 李玥 孫瑋

糖尿病性腹瀉是糖尿病中較為常見的一種慢性并發(fā)癥，如果不能及時給予患者對癥處理，有可能遷延反復(fù)發(fā)作，而影響到患者的日常生活和工作，降低生活質(zhì)量[1,2]。糖尿病性腹瀉的發(fā)病率為11%～22%[3]。糖尿病并發(fā)自主神經(jīng)病變可造成不同程度的胃腸動力障礙，引發(fā)胃腸激素改變和腸道微生態(tài)失衡，這是造成糖尿病性腹瀉的主要病因[4,5]。因此，臨床治療糖尿病性腹瀉的原則主要是控制血糖的同時，調(diào)節(jié)腸道菌群，以改善臨床病癥。達格列凈是臨床治療糖尿病的常用藥物，雖然可改善患者的血糖狀況，但調(diào)控腸道微生態(tài)的能力有限，而益生菌能大幅改善機體的腸道菌群，且有助于提高機體免疫力，二者的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)報道較少，所以開展此次研究，以探討達格列凈聯(lián)合益生菌對糖尿病性腹瀉患者腸道微生態(tài)、胃腸功能、炎性因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 唐山市協(xié)和醫(yī)院2017年4月至2019年4月糖尿病性腹瀉患者138例，采用隨機數(shù)字表法分為2組，每組69例。對照組男46例，女23例;年齡32～69歲，平均年齡(61.52±5.76)歲；腹瀉病程8～12個月，平均(10.51±1.03)個月。觀察組男45例，女24例;年齡31～70歲，平均年齡(60.98±4.81)歲；腹瀉病程8～12個月，平均(10.43±1.12)個月。2組性別比、年齡、腹瀉病程具有均衡性。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》的診斷標準[6]，糖化血紅蛋白>6.5%，有腹瀉，經(jīng)纖維結(jié)腸鏡檢查，可見結(jié)腸黏膜存在充血、水腫，患者年齡>18歲，且對研究知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。(2)排除標準：患有精神性疾病、腹部手術(shù)史、肝膽功能異常；治療前8周內(nèi)服用過抗生素、微生態(tài)制劑、止瀉藥。

1.3 方法 2組均采用相同的基礎(chǔ)治療方案，包括飲食控制和運動干預(yù)。對照組采用阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)聯(lián)合益生菌(杭州龍達新科生物制藥有限公司)治療?？诜⒖úㄌ?0～100 mg/次，3次/d；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g/次，3次/d，療程6個月。觀察組采用達格列凈(阿斯利康制藥有限公司)聯(lián)合益生菌(杭州龍達新科生物制藥有限公司)治療。口服達格列凈5～10 mg/次，1次/d；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g/次，3次/d，療程6個月。

1.4 實驗室檢查 (1)于治療前后行生化指標檢測：采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，使用美國貝克曼AU5800型全自動生化分析儀檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白，并于餐后2 h再次檢測患者血糖。(2)腸道微生態(tài)檢測：將新鮮糞便0.5 g加入到無菌氯化鈉溶液中，上機檢測，所用儀器為法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的ATB半自動微生物鑒定系統(tǒng)，結(jié)果以每克糞便濕重中菌落形成單位數(shù)的對數(shù)值表示lgCFU/g。菌種包括雙歧桿菌、腸桿菌、乳酸桿菌、腸球菌。(3)胃腸功能檢測：采用氫呼氣試驗測定口-結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間，所用儀器為上海明達萊博科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)的Micro H2型手持式氫呼氣檢測儀。采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定胃動素、生長抑素、胃泌素，試劑盒購自于上?？迫A生物工程股份有限公司，嚴格按照說明書操作。(4)炎性因子檢測：采集患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α，試劑盒購自于上?？迫A生物工程股份有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.5 評定標準 治療效果標準[2]：(1)顯效：腹瀉消失，大便正常，血糖復(fù)常；(2)有效：腹瀉減輕，大便變稠，但用藥能控制；(3)無效：病癥無改善；(4)總有效=顯效+有效。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后生化指標比較 2組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白低于本組治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后生化指標比較

2.2 2組治療前后炎性因子比較 2組治療后C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6低于本組治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后炎性因子比較

2.3 2組治療前后腸道微生態(tài)比較 2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于本組治療前，而腸桿菌、腸球菌低于本組治療前(P<0.05)。觀察組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于對照組，而腸桿菌、腸球菌低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腸道微生態(tài)比較

2.4 2組治療前后胃腸功能比較 2組治療后口-結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間、生長抑素高于本組治療前(P<0.05)，而胃動素、胃泌素低于本組治療前(P<0.05)。觀察組治療后口-結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間、生長抑素水平高于對照組(P<0.05)，而胃動素、胃泌素水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后胃腸功能比較

2.5 2組治療效果比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療效果比較 n=69，例(%)

3 討論

目前，糖尿病性腹瀉可表現(xiàn)為不同程度的頑固性、間歇性腹瀉，主要為棕黃色水樣便，部分患者可伴有脂肪瀉，部分患者也可能存在腹瀉與便秘交替出現(xiàn)[7]，要給予高度重視，以免漏診和誤診的發(fā)生。糖尿病性腹瀉的臨床治療可采用綜合療法，包括降糖處理、止瀉藥物干預(yù)、微生態(tài)制劑輔助治療等。

研究結(jié)果顯示，2組治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白低于本組治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)，說明達格列凈與阿卡波糖均可用于患者的血糖控制，其中阿卡波糖可通過競爭性抑制葡萄糖甙水解酶，造成食物的多糖分解，繼而減緩糖吸收，從而減少餐后高血糖的發(fā)生，配合飲食治療糖尿病的效果更佳[8]。而達格列凈是一種新型降糖藥物，不依賴于機體的胰島素分泌，可通過抑制SGLT2阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收，繼而增加尿糖排泄，達到降低血糖的目的，效果顯著[9,10]。

2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于本組治療前，而腸桿菌、腸球菌低于本組治療前(P<0.05)，觀察組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌高于對照組，而腸桿菌、腸球菌低于對照組(P<0.05)，說明達格列凈聯(lián)合益生菌更能有效改善患者體內(nèi)腸道微生態(tài)狀況。通過補充益生菌，可以增強機體的腸道屏障功能，有助于腸黏膜競爭性排阻各種致病菌，還可在腸道內(nèi)產(chǎn)生乙酸、乳酸，繼而提高機體的免疫調(diào)節(jié)功能，并減輕炎性反應(yīng)，從而改善腸道微生態(tài)平衡，臨床意義重大。Koh等[11]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者合理補充益生菌后，其體內(nèi)的膽汁酸與短鏈脂肪酸會明顯升高，有助于改善機體的能量代謝狀況。Qin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以降低機體內(nèi)革蘭氏陰性菌的相對豐度，有助于減輕脂多糖引起的胰島素抵抗，繼而達到改善血糖水平的目的。

2組治療后C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6低于本組治療前(P<0.05)，觀察組治療后C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6低于對照組(P<0.05)，說明達格列凈聯(lián)合益生菌可明顯減輕患者體內(nèi)的炎性水平，這與Chang等[13]研究結(jié)果一致，通過補充益生菌，可改善機體胰島素敏感性，并提高機體腸道黏膜的屏障功能，有助于降低炎性因子的表達。Wang等[14]研究結(jié)果顯示，補充益生菌，可減少腸道內(nèi)活性氧的生成，有助于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，并改善胰島細胞的生物學(xué)功能和胰島素的代謝水平。

2組治療后口-結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間、生長抑素高于本組治療前，而胃動素、胃泌素低于本組治療前(P<0.05)，觀察組治療后口-結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間、生長抑素高于對照組，而胃動素、胃泌素低于對照組(P<0.05)，說明達格列凈聯(lián)合益生菌可明顯改善患者的胃腸功能狀況。諸多學(xué)者認為，腸道微生態(tài)失衡、胃腸激素改變在糖尿病性腹瀉的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用，正是由于患者長期處于高血糖狀態(tài)，自主神經(jīng)發(fā)生病變，而造成胃腸激素改變，使得胃腸動力發(fā)生改變，出現(xiàn)了異常蠕動，這將進一步加劇腸道微生態(tài)失衡，并影響到消化吸收功能，繼而造成腹瀉[15]。因而，調(diào)節(jié)胃腸激素水平，有助于改善腸道微生態(tài)，繼而改善臨床病癥。服用益生菌后，腸道內(nèi)會有大量有益菌繁殖，形成良好的菌膜結(jié)構(gòu)，以抵抗致病菌的定植；能重建腸道微生態(tài)屏障，拮抗病菌入侵，更有助于恢復(fù)患者的胃腸功能。

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，說明達格列凈聯(lián)合益生菌用于臨床治療糖尿病性腹瀉，是安全有效的，還可顯著改善患者的腸道微生態(tài)狀況，提高胃腸功能，還可減輕炎性反應(yīng)，值得臨床推廣使用。