不同劑量阿奇霉素維持治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床療效

崔濤 馬姣 石芳 李建民

(河北中石油中心醫(yī)院呼吸與危重癥科，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可預(yù)防和治療的常見(jiàn)呼吸道疾病〔1〕，COPD急性發(fā)作(AECOPD)是指患者的臨床癥狀加重需要予以藥物干預(yù)〔2〕，AECOPD導(dǎo)致患者肺功能明顯下降、死亡率增高，影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，研究發(fā)現(xiàn)用于AECOPD的醫(yī)療支出占所有COPD患者總支出的一半以上〔3〕，如何有效減少AECOPD發(fā)作次數(shù)，對(duì)于COPD患者的治療及預(yù)后具有十分重要意義。大部分COPD患者急性加重是由于細(xì)菌感染伴有氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)升高導(dǎo)致〔4〕，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物〔5〕有抗感染作用可覆蓋革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，部分革蘭陰性細(xì)菌、厭氧菌及不典型病原體，同時(shí)其通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的趨化、聚集及黏附作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡及抑制炎癥因子如腫瘤壞死因子-α的釋放從而達(dá)到強(qiáng)大的抗感染作用。大環(huán)內(nèi)酯藥物在支氣管黏膜及肺組織的濃度是血漿中的20～30倍〔6〕，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用可能會(huì)減少COPD患者急性發(fā)作的頻次。研究證實(shí)十四環(huán)及十五環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物有抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于彌漫性泛細(xì)支氣管炎、肺囊性纖維化治療，阿奇霉素和羅紅霉素用于穩(wěn)定期COPD的預(yù)防治療可有效減少患者的急性發(fā)作頻次〔7～9〕，因此COPD全球倡議(GOLD)指南推薦阿奇霉素(250 mg,每天1次或500 mg,每周3次)用于COPD患者預(yù)防治療。但目前仍然存在很多問(wèn)題需要進(jìn)一步解決，如研究結(jié)果提示250 mg每天1次或500 mg每周3次口服〔7,8〕均能減少患者的急性加重頻次，那么兩者孰優(yōu)孰劣目前無(wú)相關(guān)研究；250 mg口服每日1次導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌的產(chǎn)生，但500 mg口服每周3次口服是否可導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生目前同樣無(wú)相關(guān)研究，本研究探討不同劑量阿奇霉素維持治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2014年6月至2018年6月河北中石油中心醫(yī)院呼吸科住院或門(mén)診治療后好轉(zhuǎn)的穩(wěn)定期COPD患者135例，按隨機(jī)數(shù)字表將患者分為A組(n=39，安慰劑250 mg，每日1次)45例，其中2例死亡，3例失訪，1例中途退出，最終入組患者為39例；B組(n=38，阿奇霉素250 mg口服，每日1次)44例，其中1例死亡，2例失訪，3例中途退出，最終入組患者為38例；C組(n=40，阿奇霉素500 mg，每周3次，周一、周三、周五)45例，其中2例死亡，1例失訪，2例中途退出，最終入組患者為40例。最終入組的總例數(shù)為117例。3組性別、年齡、目前吸煙例數(shù)、肺功能指標(biāo)〔第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)〕、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。所有患者行常規(guī)治療，包括戒煙、家庭氧療、吸入型支氣管擴(kuò)張劑和(或)糖皮質(zhì)激素、祛痰等。

1.2研究設(shè)計(jì) 本研究為前瞻性、隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照、單中心臨床試驗(yàn)。患者入組時(shí)第1次門(mén)診隨訪，行肺功能檢查獲取患者的肺功能資料。抽取靜脈血行化驗(yàn)檢查包括(紅細(xì)胞沉降率、CRP、PCT)；收集痰標(biāo)本行痰培養(yǎng)、革蘭染色及藥敏試驗(yàn)；第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月行門(mén)診隨訪，記錄患者肺功能、急性加重頻次、藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，收集痰標(biāo)本行痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)；隨訪期限為1年，共隨訪5次。所有受試者需簽署書(shū)面知情同意，且本試驗(yàn)經(jīng)過(guò)地方倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合COPD全球倡議(GOLD)(2020更新版)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕；②入組前1年急性發(fā)作次數(shù)≥2次;③肺功能GOLD分級(jí)≥Ⅱ級(jí);④入組前4 w內(nèi)無(wú)COPD急性發(fā)作。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)〔11〕①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如肺結(jié)核、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、肺間質(zhì)纖維化等；②對(duì)阿奇霉素過(guò)敏者；③合并有QT間期延長(zhǎng)或試驗(yàn)期間出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，合并急性心肌梗死、心功能不全、肝腎功能異常者；④使用其他可能與阿奇霉素有相互作用的藥物；

1.5痰標(biāo)本的收集與處理〔12,13〕患者晨起后用生理鹽水含漱后，用一次性無(wú)菌痰杯收集患者痰液，標(biāo)本行革蘭染色，并通過(guò)顯微鏡篩選，每低倍鏡視野鱗狀上皮細(xì)胞小于10個(gè)和中性粒細(xì)胞大于25個(gè)為合格痰液標(biāo)本。將合格痰標(biāo)本進(jìn)行洗痰、溶痰、稀釋?zhuān)⑷〔煌♂屢哼M(jìn)行培養(yǎng)，觀察細(xì)菌生長(zhǎng)情況，計(jì)菌落數(shù)，進(jìn)行細(xì)菌學(xué)鑒定，藥物敏感試驗(yàn)按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行〔8〕，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.6AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕COPD患者的臨床癥狀〔呼吸困難，咳嗽、痰量增多和(或)痰液呈膿性〕，超出日常的變異，并且需要額外治療。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、K-M生存分析。

2 結(jié) 果

2.1隨訪1年后3組間肺功能及抽血化驗(yàn)結(jié)果 隨訪1年后，B組和C組FEV1下降及CRP水平均顯著低于A組(P<0.05),B組和C組FEV1下降及CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組FEV1、FEV1%、紅細(xì)胞沉降率、PCT水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.23組藥物不良反應(yīng)及大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株的比例 1年內(nèi)，3組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，C組腹瀉發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，B組聽(tīng)力損傷發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，B組大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株/總菌株顯著高于A組和C組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組藥物不良反應(yīng)及耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物菌株〔n(%)〕

2.33組急性加重頻次及第1次急性加重時(shí)間 A組1年間急性加重頻次顯著高于B組和C組，而第1次出現(xiàn)急性加重時(shí)間顯著低于B組和C組(P<0.05)。見(jiàn)表4，圖1。

表4 3組急性加重頻次及第一次急性加重中位時(shí)間〔M(95%CI)〕

圖1 3組無(wú)急性加重比例K-M曲線(xiàn)

3 討 論

目前小劑量阿奇霉素維持治療在大量的RCT研究中均證實(shí)可減少COPD患者急性發(fā)作頻次同時(shí)延長(zhǎng)第1次急性發(fā)作時(shí)間，但是目前沒(méi)有小劑量明確的定義及標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道所謂的小劑量是指有效抗細(xì)菌濃度40%～60%的劑量〔14〕。COPD患者氣道內(nèi)定值最常見(jiàn)的病原菌是流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌，它們可形成導(dǎo)致患者反復(fù)感染及急性發(fā)作的生物被膜〔15〕，研究提示阿奇霉素最低抑菌濃度(subMIC)為2 μg/ml時(shí)可延緩銅綠假單胞菌起始生物被膜的形成，而subMIC為8 μg/ml并不能抑制生物被膜形成〔16,17〕，為小劑量阿奇霉素維持治療提供了藥理學(xué)證據(jù)，阿奇霉素較其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)在于其抗菌活力更強(qiáng)，胃腸道反應(yīng)較小，肝腎毒性較輕，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，不會(huì)影響細(xì)胞色素P450代謝，避免了與糖皮質(zhì)激素、茶堿類(lèi)藥物的相互作用〔18〕。研究證實(shí)阿奇霉素維持治療對(duì)于頻繁急性發(fā)作的COPD患者更有效，GOLD分級(jí)在Ⅱ級(jí)以上患者更能從阿奇霉素維持治療中獲益〔19〕。 本研究結(jié)果提示阿奇霉素兩種用藥方式均有助于延緩COPD患者肺功能的下降，均有助于減少COPD患者急性加重頻次；延長(zhǎng)患者第1次急性加重中位時(shí)間。小劑量阿奇霉素維持治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)目前仍存在較多的爭(zhēng)議〔20〕，本研究結(jié)果提示阿奇霉素500 mg每周3次可導(dǎo)致腹瀉；阿奇霉素250 mg每日1次可導(dǎo)致聽(tīng)力損傷和細(xì)菌大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥。

綜上，阿奇霉素250 mg每日1次及500 mg每周3次兩種用藥方式均可減少穩(wěn)定期COPD患者急性加重頻次，延長(zhǎng)患者第1次急性加重中位時(shí)間，延緩肺功能FEV1下降，阿奇霉素250 mg每日1次可導(dǎo)致細(xì)菌大環(huán)內(nèi)酯耐藥。