血清炎性因子對老年NSCLC放射性肺炎的早期預(yù)測價(jià)值

王東娟 朱翠敏 呂喜英 林萍萍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，河北 承德 067000)

肺癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率增長最快，而其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%以上，嚴(yán)重威脅患者生命健康〔1〕。腫瘤放射治療主要是通過放射線治療腫瘤的局部治療手段，對非手術(shù)治療的局部晚期NSCLC、存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后侵犯胸膜，仍以放療為主要治療手段，而針對部分晚期NSCLC仍需放射治療以延長生存時(shí)間〔2,3〕。研究顯示，13%～37%行根治性放療的NSCLC患者會發(fā)生放射性肺炎(RP)，而造成嚴(yán)重后果〔4〕。RP輕者無明顯癥狀，而重者可導(dǎo)致呼吸功能障礙，肺廣泛纖維化，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭〔5,6〕。同時(shí)，RP限制了腫瘤的放療劑量，很大程度上降低了放療效果〔7〕。因此，及早發(fā)現(xiàn)且干預(yù)RP是直接影響預(yù)后的重要因素，尋找早期預(yù)測RP發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物是臨床亟待解決的問題。本文旨在探討血清炎性因子對老年NSCLC患者RP早期預(yù)測價(jià)值，為預(yù)防和治療RIP提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院于2019年1月至2021年1月收治的老年NSCLC患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為NSCLC；(2)年齡≥65歲；(3)臨床資料完整；(4)臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型肺癌者；(2)其他惡性腫瘤者；(3)放療或手術(shù)禁忌者；(4)精神疾病者。其中男57例，女40例；年齡65～79歲，平均(72.31±5.42)歲；臨床分期：Ⅲ期72例，Ⅳ期25例；鱗癌49例，腺癌35例，其他13例；根據(jù)是否發(fā)生RP分為RP組28例與無RP組69例。兩組性別、年齡、臨床分期和病理分型無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 RP組與無RP組一般資料比較

1.2治療方法 采用調(diào)強(qiáng)放療，CT模擬定位掃描，掃描層間距3 mm；在Varian Eclipse DX計(jì)劃系統(tǒng) 勾畫靶區(qū)設(shè)計(jì)計(jì)劃，勾畫靶區(qū)和脊髓、心臟、食管、肺等重要器官。大體靶區(qū)(GTV)為影像學(xué)上可見腫瘤(包括縱隔淋巴結(jié)和肺內(nèi)病灶)；臨床靶區(qū)(CTV)為GTV外擴(kuò)8 mm(腺癌)或6 mm(鱗癌)，支氣管方向外放13 mm，包括部分淋巴引流區(qū)；計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為相應(yīng)的CTV外擴(kuò)6～10 mm；照射野利用射野方向觀視功能設(shè)計(jì)；應(yīng)用放射治療計(jì)劃劑量體積直方圖和等劑量曲線，結(jié)合危及器官受量和肺功能狀態(tài)評價(jià)確定治療計(jì)劃；而其中放療劑量60～70 Gy/30～35次，6～7 w。所有患者完成6個(gè)月隨訪，統(tǒng)計(jì)RP發(fā)生情況。

1.3RP評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用歐洲腫瘤治療研究協(xié)助組和美國腫瘤放射治療協(xié)作組診斷分級標(biāo)準(zhǔn)作為肺放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，有肺炎癥狀與體征，尤其是射野區(qū)域與胸部CT顯示一致的彌漫性片狀密度升高影，確診為RP。其中以同治療前相比癥狀體征無明顯變化為0級；以輕微咳嗽、用力時(shí)氣短為1級；以輕微用力時(shí)呼吸困難但靜息時(shí)消失、持續(xù)性咳嗽需給予麻醉性鎮(zhèn)咳藥為2級；以臨床或放射影響證實(shí)的急性肺炎、靜息時(shí)氣短、嚴(yán)重咳嗽、麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效為3級；以持續(xù)吸氧輔助通氣、嚴(yán)重呼吸功能不全為4級。RP診斷時(shí)需排除肺內(nèi)病變進(jìn)展、肺內(nèi)感染且相關(guān)癥狀分級較治療前至少增加1級，以≥2級判定為RP。

1.4血清炎性因子測定 采集患者外周靜脈血6 ml，10 cm離心半徑、2 000 r/min離心10 min，收集上清液(血清)，置于-70℃下保存待測。血清降鈣素原(PCT)水平采用電化學(xué)方法測定，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平采用免疫比濁法測定，血清白細(xì)胞介素(IL)-6水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定，嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說明書標(biāo)準(zhǔn)測定。人PCT試劑盒、人CRP試劑盒、人IL-6試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、單因素方差分析、LSD檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)。

2 結(jié) 果

2.1RP組與無RP組血清炎性因子比較 RP組血清PCT、CRP和IL-6水平高于無RP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 RP組與無RP組血清炎性因子比較

2.2RP患者不同分級血清炎性因子比較 3級和4級RP患者血清PCT、CRP和IL-6水平高于2級，且4級RP患者高于3級，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同分級RP患者血清炎性因子比較

2.3血清炎性因子對RP診斷價(jià)值 經(jīng)ROC曲線分析，PCT對PR診斷靈敏度為75.00%，特異度為58.33%，AUC為0.964，截?cái)嘀禐?.473 ng/ml；CRP對PR診斷靈敏度為66.67%，特異度為46.15%，AUC為0.881，截?cái)嘀禐?.102 mg/L；IL-6對RP診斷靈敏度為60.00%，特異度為38.46%，AUC為0.825，截?cái)嘀禐?9.382 ng/L。見圖1。

圖1 ROC曲線分析血清炎性因子對RP診斷價(jià)值

2.4多因素Logistic回歸分析RP影響因素 PCT、CRP和IL-6為影響RP獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析RP影響因素

3 討 論

隨著老齡化加劇，NSCLC發(fā)病率呈不斷上升趨勢，且患者病死率較高，不僅威脅患者生命健康且影響患者生存質(zhì)量〔8，9〕。放射治療是NSCLC患者的一種重要治療手段，但其帶來的不良反應(yīng)和并發(fā)癥也相應(yīng)增加，而隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，正常肺組織的損傷在一定程度上降低〔10～12〕。調(diào)強(qiáng)放療作為先進(jìn)的一種放療技術(shù)能夠提高局部生存率和控制率，從而減輕正常組織器官損傷，在NSCLC中能提供等劑量曲線圖、DVH參數(shù)等多個(gè)物理學(xué)參數(shù)評估放療計(jì)劃，具有較大的優(yōu)越性〔13，14〕。但RP仍為放療后主要并發(fā)癥之一。在胸部放療中，RP發(fā)生在治療后1個(gè)月和6個(gè)月，通常在放療完成后3個(gè)月，放射性肺改變通常在照射野中觀察到，但也可能出現(xiàn)在肺的其他部位〔15〕。臨床癥狀包括胸部不適和胸膜痛、低熱、呼吸困難、干性和持續(xù)性咳嗽。目前，尚無標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室測試明確識別RP。本研究表明，老年NSCLC患者RP發(fā)生率較高。

研究顯示，RP的主要特征有纖維基質(zhì)合成、纖維母細(xì)胞增殖、炎性因子異常表達(dá)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及肺泡上皮細(xì)胞損傷，與這些特征相關(guān)的炎性因子與RP的發(fā)生關(guān)系緊密〔16〕。炎性細(xì)胞局灶性浸潤肺間質(zhì)是RP的主要病理特征，但其具體機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為可能是由于輻射造成肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞激活，從而產(chǎn)生和分泌大量炎性因子，介導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)。研究表明，炎性因子持續(xù)生成，可造成肺組織持續(xù)急性或延遲性的損傷〔17〕。PCT主要是由116個(gè)氨基酸組成的一種糖蛋白，能夠被蛋白水解酶切割成活性激素。血清PCT含量在正常生理?xiàng)l件下很少，而當(dāng)出現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)體內(nèi)PCT水平迅速上升，且與感染程度呈正相關(guān)〔18〕。PCT被認(rèn)為是有價(jià)值的一種炎癥標(biāo)志物，且與感染程度及預(yù)后關(guān)系緊密。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在各種組織損傷、急性炎癥中均明顯上升〔19〕。IL-6在肺實(shí)質(zhì)中主要由肺泡巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，具有多種生物學(xué)活性，測定血液循環(huán)中IL-6水平能夠用于肺組織的炎性狀態(tài)判斷〔20〕。本研究表明，老年NSCLC患者RP分級越高，血清PCT、CRP和IL-6水平越高；PCT、CRP和IL-6對RP診斷靈敏度良好，且為影響RP獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血清PCT、CRP和IL-6水平在老年NSCLC患者RP中高表達(dá)，且為影響RP獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對早期預(yù)測RP靈敏度良好。