應(yīng)用超聲新技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物對(duì)中老年乳腺癌患者左室功能的影響

張銘軒 李曉東 裴莉平 姜舒 張永飛 王小叢

(1吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 1心臟超聲科，吉林 長(zhǎng)春 130012；2腫瘤科)

乳腺癌是全世界女性發(fā)病率最高的腫瘤。研究表明，中老年是乳腺癌發(fā)病的高峰期〔1〕。蒽環(huán)類化療藥物是治療惡性腫瘤最有效的化療藥物之一，但在抗腫瘤的同時(shí)，會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生明顯的毒副作用，導(dǎo)致不可逆的心肌損傷〔2〕。早期評(píng)價(jià)乳腺癌化療患者心臟損害并及時(shí)給予干預(yù)至關(guān)重要〔3〕。監(jiān)測(cè)乳腺癌化療心臟毒性的方法眾多，超聲心動(dòng)圖是應(yīng)用最廣泛、操作簡(jiǎn)便且患者較易接受的一項(xiàng)檢查。傳統(tǒng)超聲指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)只有在嚴(yán)重受損時(shí)才會(huì)下降，錯(cuò)過(guò)了最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。近來(lái)研究表明應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測(cè)量左心室整體縱向應(yīng)變能提早發(fā)現(xiàn)心肌收縮功能細(xì)小變化〔4〕。然而，二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)常用指標(biāo)如左室整體縱向應(yīng)變(GLS)具有負(fù)荷依賴性，而應(yīng)用左室壓力應(yīng)變環(huán)測(cè)量心肌做功參數(shù)考慮到后負(fù)荷影響，結(jié)果更為準(zhǔn)確直觀。本研究擬分析左室壓力應(yīng)變環(huán)技術(shù)對(duì)接受蒽環(huán)類化療藥物中老年乳腺癌患者不同化療周期后左心室心肌做功水平及其臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2020年12月至2021年7月就診于吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院乳腺外科和腫瘤科乳腺癌組經(jīng)粗針穿刺活檢確診為乳腺癌并應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者40例，均為女性，年齡53～71歲，平均(60.9±7.9)歲，每21 d為1個(gè)周期，接受6個(gè)周期化療，分別于化療前(T0)和每個(gè)化療周期后(T1～T6)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，排除5例早期失訪及8例圖像質(zhì)量較差者，最終納入27例。另選取27例行常規(guī)體檢的女性患者作為對(duì)照組，年齡54～71歲，平均(61.4±11.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)粗針穿刺活檢明確為乳腺癌；治療前經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未接受過(guò)化療、放療及內(nèi)分泌治療；LVEF>55%；竇性心律〔心率(HR)60～100次/min〕；二維超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量良好，左室內(nèi)膜緣能清晰顯示。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種類型的心律失常如房室傳導(dǎo)阻滯等；各種器質(zhì)性心臟疾病，包括各類心肌病、高血壓性心臟病、冠心病、風(fēng)濕性心臟病等；各類自身免疫性疾病及糖尿病等其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的心功能損害，如肥胖或肺氣腫等導(dǎo)致圖像質(zhì)量不良等因素；LVEF基線值<50%；既往有化療病史，拒絕配合者。所有受檢者知情同意，本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。兩組年齡、身高、體重、體表面積(BSA)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、HR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

1.2儀器 采用GE vivid E95型號(hào)超聲診斷儀，配備M5Sc心臟探頭。

1.3圖像采集 患者仰臥位平靜狀態(tài)下測(cè)量肱動(dòng)脈血壓，新建病例，輸入姓名、性別、年齡、身高、體重及血壓；連接心電3肢端導(dǎo)聯(lián)，確保曲線穩(wěn)定；患者取左側(cè)臥位；點(diǎn)擊Probe鍵選擇M5Sc探頭，調(diào)節(jié)二維圖像幀頻>40幀/s；存儲(chǔ)左室長(zhǎng)軸切面，心尖三腔心、四腔心、兩腔心切面，竇性心律3～5個(gè)心動(dòng)周期；要求二維圖像切面標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定，包括完整的左室壁信息，心內(nèi)膜可見，心尖三腔心切面清晰顯示主動(dòng)脈瓣及二尖瓣，為了確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，應(yīng)盡量避免影響心肌斑點(diǎn)的偽影；采集左室流出道(五腔心)及二尖瓣口(四腔心)頻譜，四腔心室間隔側(cè)和側(cè)壁側(cè)組織多普勒顯效(TDI)圖像；采集的所有圖像HR盡量保持一致，最大差值<5次/min。

1.4圖像分析 在左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)，應(yīng)用Simpson雙平面法測(cè)得LVEF，后間隔側(cè)二尖瓣瓣環(huán)收縮期峰速(S′-PostSept)、左室側(cè)壁二尖瓣瓣環(huán)收縮期峰速(S′-Lat)。選擇左室流出道頻譜，確定主動(dòng)脈瓣開放(AVO)、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉(AVC)；選擇二尖瓣頻譜，確定二尖瓣開放(MVO)、二尖瓣關(guān)閉(MVC)；選擇心尖三腔、四腔、兩腔心切面，點(diǎn)擊Measure，點(diǎn)擊自動(dòng)功能成像(AFI)，手動(dòng)調(diào)節(jié)邊界后點(diǎn)擊Process，得到GLS、達(dá)峰時(shí)間離散指數(shù)(PSD)，點(diǎn)擊Myocardial Work，再次調(diào)節(jié)AVO、AVC、MVO、MVC的位置，分析后得出整體做功指數(shù)(GWI)、整體有效功(GCW)、整體無(wú)效功(GWW)、整體做功效率(GWE)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組各時(shí)點(diǎn)常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 兩組T0時(shí)LVEDd、LVEF、S′-PostSept、S′-Lat差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，病例組T1～T6時(shí)與T0時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

2.2兩組各時(shí)點(diǎn)應(yīng)變參數(shù)及心肌做功參數(shù)比較 T0時(shí)兩組GLS、PSD、GWI、GWE、GCW、GWW差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；病例組T3～T6時(shí)與T0時(shí)相比，GLS、GWI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且GLS絕對(duì)值及GWI隨化療周期整體呈下降趨勢(shì)；病例組T2～T6時(shí)與T0時(shí)相比，GCW差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨化療周期整體呈下降趨勢(shì)；病例組T1～T6時(shí)與T0時(shí)相比，PSD、GWE、GWW差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3心肌做功參數(shù)與GLS的相關(guān)性 GLS絕對(duì)值與GWI、GCW呈中等程度正相關(guān)(r=0.53、0.54，均P<0.01)；與GWE呈弱正相關(guān)(r=0.28，P<0.01)；與GWW呈極弱負(fù)相關(guān)(r=-0.15，P=0.04)。見圖1。

圖1 乳腺癌化療患者 GLS 與 GWI及GCW的相關(guān)性

3 討 論

乳腺癌發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅女性健康〔5〕，蒽環(huán)類化療藥物是乳腺癌術(shù)后常規(guī)治療方式，但其所造成的心臟損傷呈進(jìn)展性且不可逆轉(zhuǎn)，主要機(jī)制為在心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)觸發(fā)鐵蓄積，破壞線粒體膜等脂質(zhì)膜，刺激活性氧生成，使得心肌細(xì)胞能量代謝障礙，最終細(xì)胞死亡。心肌細(xì)胞不可再生，這種具有劑量依賴性且在細(xì)胞水平上不可逆的損傷被稱為I型癌癥治療相關(guān)性心功能障礙(CTRCD)。早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療可預(yù)防左室重構(gòu)和進(jìn)展為心力衰竭〔6，7〕。

超聲心動(dòng)圖是癌癥治療過(guò)程中評(píng)估患者心臟功能的首選方法。改良Simpson法測(cè)得LVEF作為傳統(tǒng)方法已被廣為使用。專家共識(shí)指出LVEF下降>10%且<53%為CTRCD〔8〕。然而LVEF并不能顯示亞臨床心臟損害，降低時(shí)往往心臟損傷已較為嚴(yán)重。這可能與心臟代償能力強(qiáng)大及LVEF測(cè)量本身的局限性有關(guān)。

二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測(cè)得GLS是早期檢測(cè)亞臨床左室功能障礙的最佳形變參數(shù)，與基線相比降低10%～15%即為異常〔4，9～11〕。Murai等〔12〕研究表明GLS具有負(fù)荷依賴性，因而后負(fù)荷增加所導(dǎo)致的GLS減低并不完全表示左室收縮能力下降?；熕幬锊粌H會(huì)損傷心肌，對(duì)大動(dòng)脈管壁也會(huì)造成損傷，甚至引起高血壓〔13〕；同時(shí)，靜脈注射化療藥物、化療所引起的嘔吐、腹瀉等，均會(huì)導(dǎo)致負(fù)荷的改變。

1979年Suga〔14〕研究表明有創(chuàng)方法測(cè)量的左室壓力容積環(huán)面積能夠真實(shí)反映心肌做功及其耗氧量。Russell等〔15〕研究了一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的左室壓力應(yīng)變環(huán)來(lái)代替有創(chuàng)測(cè)量，并發(fā)現(xiàn)二者良好的相關(guān)性。應(yīng)用壓力應(yīng)變環(huán)測(cè)量左心室心肌做功基于二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，考慮了后負(fù)荷對(duì)于左室收縮功能的影響，且在GLS僅測(cè)量心肌纖維形變的基礎(chǔ)上，經(jīng)正電子發(fā)射斷層掃描通過(guò)葡萄糖代謝證實(shí)，壓力應(yīng)變環(huán)面積能夠反映心肌做功、心肌耗氧量及能量代謝，因而更為直觀、準(zhǔn)確〔16〕。

本研究結(jié)果與吳秋玲等〔17〕的研究結(jié)果趨勢(shì)相近。GWI、GCW總體隨化療周期有下降趨勢(shì)，表明左室心肌做功能力隨著化療周期延長(zhǎng)和藥物劑量的累積而減低，這與氧化應(yīng)激導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙及細(xì)胞死亡有關(guān)。本研究中T1～T3時(shí)GLS、GWI、GCW下降幅度較大，與隨訪過(guò)程中患者主訴癥狀一致，可能與患者首次使用蒽環(huán)類藥物，心肌未能很快適應(yīng)化療藥物有關(guān)；T5時(shí)GLS與GCW水平有小幅度提升，可能是由于部分患者于T4時(shí)結(jié)束后更換化療藥物種類，由心肌毒性較重的蒽環(huán)類轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘暂^輕的紫杉醇類，使得心肌細(xì)胞得以緩沖和適應(yīng)。研究表明GCW能夠敏感反映出左室心肌纖維化，在肥厚型心肌病中能夠預(yù)測(cè)左室心肌纖維化〔18〕。本研究結(jié)果表明蒽環(huán)類藥物積聚于心內(nèi)膜毛細(xì)血管中，引發(fā)局部或彌漫的心肌纖維化是此類藥物主要的作用機(jī)制。研究表明〔19〕，在沒有結(jié)構(gòu)性心臟病或心血管危險(xiǎn)因素的正常個(gè)體和有心血管危險(xiǎn)因素的個(gè)體中，整體左室心肌做功效率值相似。本研究結(jié)果說(shuō)明即使其他指標(biāo)提示患者早期化療心肌做功已出現(xiàn)異常，但LVEF未明顯降低，在心肌代償運(yùn)動(dòng)情況下，做功效率也不會(huì)減低。另一項(xiàng)研究表明GWW增加主要是心律失常(如左束支傳導(dǎo)阻滯)、室壁運(yùn)動(dòng)不同步所致。而本研究患者化療過(guò)程中少有心律失常發(fā)生，故GWW未增加〔20〕。本研究中GWI、GCW與GLS絕對(duì)值呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明心肌做功是在斑點(diǎn)追蹤技術(shù)上發(fā)展而來(lái)的，能夠很好反映化療所帶來(lái)的亞臨床心臟損傷。

本研究存在局限性：(1)納入的樣本量較少，準(zhǔn)確性需通過(guò)擴(kuò)大樣本量來(lái)提高；(2)未能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，不能評(píng)估患者心臟的慢性損傷及預(yù)后；(3)壓力應(yīng)變環(huán)對(duì)圖像質(zhì)量要求較高，本研究所有患者為女性，有乳腺遮擋，圖像普遍較男性差；部分患者癌癥位于左乳，切除后局部組織構(gòu)成發(fā)生改變，瘢痕形成，對(duì)圖像質(zhì)量造成影響。

綜上，左室壓力應(yīng)變環(huán)能夠有效評(píng)估老年乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物化療時(shí)隨化療周期的心肌做功改變，發(fā)現(xiàn)亞臨床心肌損害，為指導(dǎo)臨床提早應(yīng)用心肌保護(hù)藥物提供新方法。