低碳水化合物飲食對(duì)2型糖尿病肥胖或超重患者影響的Meta分析

王嘉穗 李美艷 王永治 海且木汗·阿布杜熱曼 阿依古麗·阿力木 劉早玲

(新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000)

目前，全球2型糖尿病合并肥胖患者數(shù)目巨大，管理棘手，傳統(tǒng)的治療效果不理想，減重是治療的目標(biāo)也是治療的方法〔1，2〕。研究顯示，超重或肥胖易引起胰島素抵抗，是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生及其病情加重的重要因素〔3〕。減重可以減少胰島素抵抗，是治療糖尿病重要且有效的方法〔4〕。低碳水化合物飲食(LCD)是指通過減少或限制碳水化合物的攝入，相應(yīng)地提高蛋白質(zhì)和(或)脂類的攝入量，以緩解、控制或預(yù)防疾病的一種飲食結(jié)構(gòu)〔4〕。一般來說，LCD 要求碳水化合物占每日攝入總熱量的45%以下。研究表明〔1，5〕LCD 能夠有效降低超重或肥胖患者的體重指數(shù)(BMI)，通過減少碳水化合物的攝入，改善2型糖尿病患者的血糖與血脂狀況，甚至可適當(dāng)減少糖尿病相關(guān)藥物的使用劑量。也有文獻(xiàn)表明〔6〕，隨著時(shí)間的延長LCD的作用也變得越來越有限。LCD的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)間效應(yīng)在國內(nèi)外還存在爭議，其長期應(yīng)用的有效性和安全性還未得到充分驗(yàn)證〔7，8〕。本文納入2型糖尿病合并肥胖或超重患者接受LCD干預(yù)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在為LCD應(yīng)用于糖尿病臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，中英文不限。

1.1.2研究對(duì)象 納入2型糖尿病，且BMI>25 kg/m2(超重或肥胖)的成年患者，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3干預(yù)措施 干預(yù)組：極低或LCD(主要熱量來源于脂肪的飲食)；對(duì)照組：給予其他普通減重飲食(低脂飲食)。干預(yù)組和對(duì)照組的患者在試驗(yàn)期間均服用治療糖尿病的相關(guān)藥物。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 血糖指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、胰島素抵抗水平(HOMA2-IR)；BMI；血脂指標(biāo)：三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的研究；③糖尿病合并其他疾病。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，收集LCD干預(yù)糖尿病中超重或肥胖患者的RCTs，檢索時(shí)限均為建庫至2019年10月。檢索采用主題詞和自由詞組合方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：低碳水化合物飲食、極低碳水化合物飲食、生酮飲食、糖尿病、2型糖尿病、肥胖、超重；英文：low carbohydrate diet*、ketogenic diet*、diabetes、type 2 diabetes、diabetes mellitus、obesity、overweight、randomized controlled trials。另外手工檢索其他相關(guān)雜志，會(huì)議論文等資料，部分文獻(xiàn)由已獲得文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)鏈接得到。PubMed檢索策略為：(1)Search ketogenic diet*;(2)Search low carbohydrate diet*；(3)Search diabetes；(4)Search type 2 diabetes；(5)Search diabetes mellitus；(6)Search obesity；(7)Search overweight；(8)Search randomized controlled trials*；(9)Search(ketogenic diet*) OR (low carbohydrate diet*)；(10)Search 〔(diabetes) OR type 2 diabetes〕 OR diabetes mellitus；(11)Search obesity OR overweight；(12)Search(9)AND(10)AND(11)AND(8)。

1.3文獻(xiàn)的篩選與資料提取 首先由兩名研究者獨(dú)立篩選和提取文獻(xiàn)，再將收集的文獻(xiàn)交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或交由第三方研究者協(xié)助判斷。提取資料包括：①納入研究的基本信息：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、國家；②研究對(duì)象的基本特征：包括年齡、BMI、血糖、患病時(shí)間、樣本量；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)及試驗(yàn)時(shí)間；④文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)和次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4納入研究對(duì)象的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)論采用Cochrane手冊(cè)5.1.0版本推薦針對(duì)RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱匿；③對(duì)受試者和研究對(duì)象是否采用盲法；④ 對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧，討論解決。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3和Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，因結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)型變量，故采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。納入研究異質(zhì)性采用χ2(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，則說明各項(xiàng)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大，現(xiàn)需要進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。亞組分析包括將所有受試者數(shù)據(jù)分到不同亞組中，以致在各亞組間能進(jìn)行比較。發(fā)表偏倚通過Stata12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)線性回歸定量評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初獲得文獻(xiàn)693篇，其中通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得文獻(xiàn)689篇，通過其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)4篇。剔除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)487篇，閱讀全文復(fù)篩后得到文獻(xiàn)123篇，排除數(shù)據(jù)不全11篇，非RCT的78篇，綜述9篇，研究對(duì)象不符14篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入11篇文獻(xiàn)，包括795例受試者。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1HbA1c 異質(zhì)性I2=97%，P<0.001，提示存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，共納入11個(gè)研究〔9～19〕，包含795例糖尿病患者，結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組的HbA1c的差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.29，95%CI(-0.62，0.04)，P=0.08〕，見圖2。

圖2 干預(yù)組與對(duì)照組HbA1c比較的Meta分析

2.4.2FBG 異質(zhì)性I2=66%，P=0.03，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，共納入4個(gè)研究〔9～11，16〕，包含288例糖尿病患者，結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組的FBG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-8.86，95%CI(-26.26，8.93)，P=0.33〕。見圖3。

圖3 干預(yù)組與對(duì)照組FBG比較的Meta分析

2.4.3HOMA2-IR 異質(zhì)性I2=47%，P=0.15，提示異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型Meta分析，共納入3個(gè)研究〔9，10，16〕，結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組的HOMA2-IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.20，95%CI(-0.25，-0.16)，P<0.001〕。見圖4。

圖4 干預(yù)組與對(duì)照組HOMA2-IR比較的Meta分析

2.4.4BMI 異質(zhì)性I2=0%，P=0.99，提示異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型Meta分析，共納入5個(gè)研究〔9，11，13，16，18〕，結(jié)果顯示，LCD干預(yù)組與對(duì)照組的BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.72，95%CI(-1.04，-0.04)，P<0.001〕。見圖5。

圖5 干預(yù)組與對(duì)照組BMI比較的Meta分析

2.4.5LDL 異質(zhì)性I2=46%，P=0.05，提示異質(zhì)性顯著，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，共納入10個(gè)研究〔9～16，18，19〕，結(jié)果顯示，LCD干預(yù)組與對(duì)照組的LDL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=3.02，95%CI(-1.84，7.88)，P=0.22〕。見圖6。

圖6 干預(yù)組與對(duì)照組LDL比較的Meta分析

2.4.6HDL 異質(zhì)性I2=93%，P<0.001，提示異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，共納入10個(gè)研究〔9～16，18，19〕，結(jié)果顯示，LCD干預(yù)組與對(duì)照組的HDL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=4.22，95%CI(0.52，7.93)，P=0.03〕。見圖7。

圖7 干預(yù)組與對(duì)照組HDL比較的Meta分析

2.4.7TG 異質(zhì)性I2=91%，P<0.001，提示存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，共納入11個(gè)研究〔9～19〕，結(jié)果顯示，LCD干預(yù)組與對(duì)照組TG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-28.5，95%CI(-47.69，-9.32)，P=0.004〕。見圖8。

圖8 干預(yù)組與對(duì)照組TG比較的Meta分析

2.4.8TC 異質(zhì)性I2=77%，P<0.001，提示異質(zhì)性顯著，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，共納入7個(gè)研究〔10～14，16，19〕，結(jié)果顯示，LCD干預(yù)組與對(duì)照組的TC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-4.11，95%CI(-14.28，6.06)，P=0.43〕。見圖9。

圖9 干預(yù)組與對(duì)照組TC比較的Meta分析

2.5亞組分析 在2.4部分的Meta分析中提取的數(shù)據(jù)是每一篇納入文獻(xiàn)的最長觀察時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，部分文獻(xiàn)在試驗(yàn)研究的各個(gè)時(shí)間階段分別測(cè)定了各項(xiàng)指標(biāo)，故使用Stata12.0進(jìn)行亞組分析，提取每一篇文獻(xiàn)的各個(gè)時(shí)間階段數(shù)據(jù)，以試驗(yàn)時(shí)間為分組標(biāo)志，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)分為<12 w，12～24 w，>24 w分組，和≤24 w，>24 w分組兩種時(shí)間分組方式，進(jìn)行亞組分析。見表2。

表2 亞組分析結(jié)果

2.6發(fā)表偏倚 應(yīng)用Stata12.0分析發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)線性回歸，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，提示未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(t=-1.99，P=0.063)。漏斗圖對(duì)稱性較好，提示發(fā)表偏倚較小。

3 討 論

就血糖指標(biāo)而言，合并結(jié)果表明LCD對(duì)HbA1c水平無顯著影響，這與大多數(shù)研究〔20～22〕結(jié)果不一致，但進(jìn)行亞組分析后，與對(duì)照組相比≤24 w的HbA1c水平有所降低，>24 w LCD的效果變得有限，對(duì)HbA1c的水平并未有顯著降低作用，然而，11項(xiàng)數(shù)據(jù)合并結(jié)果及亞組分組結(jié)果都存在顯著異質(zhì)性，其結(jié)論有待進(jìn)一步更多的文獻(xiàn)及RCTs驗(yàn)證支持；與對(duì)照組相比LCD對(duì)HOMA2-IR有所改善；FBG合并結(jié)果與大多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)果相矛盾〔23〕，合并結(jié)果提示LCD對(duì)FBG改善的效果不明顯，但合并結(jié)果有顯著異質(zhì)性，可能是合并的四篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)時(shí)間長短不一，最長高達(dá)兩年，最短為12 w，造成個(gè)各個(gè)研究之間結(jié)果較大的差異；對(duì)BMI而言，合并結(jié)果與大多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)果一致，LCD能夠有效地降低肥胖或者超重患者的BMI。McAuley等〔24〕曾在有胰島素抵抗的肥胖女性人群中給予LCD，發(fā)現(xiàn)其具有減輕體重、縮短腰圍、降血脂和改善胰島素抵抗的作用。與本文LCD可減輕肥胖患者體重、改善胰島素抵抗作用方面保持一致，而對(duì)于改善HbA1c水平還存在長期和短期效應(yīng)的爭議；就血脂指標(biāo)而言，LDL合并結(jié)果表明LCD對(duì)其并無改善效果，亞組分析結(jié)果表明>24 w LDL水平有所上升，而短期內(nèi)并無顯著影響。對(duì)HDL來說，不論是長期還是短期，HbA1c對(duì)其水平都有上升的效果。而TG合并結(jié)果恰恰與HDL合并結(jié)果相反，TG水平顯著下降。Browing等〔25〕觀察到LCD干預(yù)2 w后可以降低非酒精脂肪肝患者體內(nèi)TG水平，這與本研究結(jié)果一致。TC合并結(jié)果表明LCD對(duì)其水平無顯著影響，亞組分析結(jié)果表明當(dāng)LCD干預(yù)超過了24 w，對(duì)TC水平有輕微提高的影響?？偟膩碚f本文得到的在血脂各項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果與其他研究〔26〕顯著改善血脂水平不完全一致，特別是HDL和TC水平方面〔27，28〕，本文結(jié)論這兩項(xiàng)指標(biāo)無明顯改善。

綜上所述，LCD能夠有效地降低BMI，同時(shí)對(duì)胰島素抵抗水平和TG水平有顯著改善作用；≤24 w對(duì)HbA1c、TG水平稍有改善；從長期(>24 w)來看，LDL、HDL、TG水平略有升高；綜合血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果，LCD治療糖尿病合并肥胖或超重患者的有效性還有需要更多的長期性、隨機(jī)化的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

不足之處：所收集文獻(xiàn)數(shù)量較少，有些指標(biāo)因篇數(shù)較少而異質(zhì)性顯著未能進(jìn)一步做亞組分析，如FBG，僅僅納入了4個(gè)研究；納入的各文獻(xiàn)的試驗(yàn)時(shí)間長短各有不同，最長的試驗(yàn)時(shí)間達(dá)兩年，短的三個(gè)月，合并結(jié)果勢(shì)必會(huì)受到試驗(yàn)時(shí)間的影響。飲食干預(yù)的管理方法尚未成熟，且為前瞻性研究，納入的每一項(xiàng)研究中或多或少都存在失訪偏倚，且并不能保證受試對(duì)象百分百嚴(yán)格按照試驗(yàn)所建議的飲食干預(yù)改變自己的行為模式，依從性如何尚不清楚。