血清維生素D水平與老年缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響

楊國濤 張海柳 李聰慧 王文慧 王春雨 董愛勤 王芳

(滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

缺血性腦卒中是一種以局灶性神經(jīng)功能缺損為基本特征的腦部血管疾病，占全球腦卒中的70%～80%，是最常見的腦卒中類型〔1〕。出血轉(zhuǎn)化是腦卒中自然病程的一部分，也是缺血性腦卒中有效治療方法、靜脈溶栓的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為10%～40%〔2〕。維生素D被公認(rèn)為調(diào)節(jié)鈣磷平衡和骨代謝的重要因素，且其在心腦血管、代謝性及免疫方面也發(fā)揮了重要作用。其代謝產(chǎn)物25-羥基維生素D〔25(OH)D〕可穩(wěn)定存在于血液循環(huán)中，因此是臨床評(píng)估維生素D的重要指標(biāo)。研究指出，缺血性腦卒中患者機(jī)體內(nèi)存在明顯的維生素D缺乏現(xiàn)象，且血清25(OH)D水平與病理狀態(tài)負(fù)相關(guān)，最新研究認(rèn)為高水平的維生素D在減緩腦卒中患者功能障礙及縮小腦卒中缺血體積中發(fā)揮重要作用〔3〕。本研究旨在探討維生素D在老年缺血性腦卒中患者中對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年6月滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的接受靜脈溶栓的老年缺血性腦卒中患者79例，其中男43例，女36例，平均年齡(72.30±10.02)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為缺血性腦卒中；②發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈溶栓適應(yīng)證者；③臨床資料完整；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血或顱腦損傷者；②近期服用過維生素D者；③血管內(nèi)介入治療者(如機(jī)械取栓、動(dòng)脈溶栓、橋接治療等)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2資料收集 收集患者基線資料(年齡、性別、身高、體重、合并疾病及病史、抗栓或抗凝藥物服藥史)。所有患者入院24 h內(nèi)測(cè)量血壓，在靜脈溶栓治療24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血測(cè)定血清25(OH)D及各血生化指標(biāo)水平〔白蛋白(ALB)、血漿同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)〕。采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)進(jìn)行病情嚴(yán)重程度分級(jí)。

1.3研究分組 根據(jù)空腹血清25(OH)D水平進(jìn)行分組，采用二分法(中位數(shù)，15 μg/L)將患者分為高25(OH)D組(≥15 μg/L)41例和低25(OH)D組(<15 μg/L)38例。

1.4出血轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死發(fā)生過后靜脈溶栓前頭顱CT未發(fā)生出血，而溶栓后48 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查時(shí)出現(xiàn)顱內(nèi)出血現(xiàn)象〔4〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及二元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1不同25(OH)D水平患者基線資料比較 兩組性別、體重指數(shù)(BMI)、合并疾病史、抗栓或抗凝藥物服用史、血壓、Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清25(OH)D水平、ALB、血清鈣、hs-CRP及血糖水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2靜脈溶栓后出血發(fā)生率比較 低25(OH)D組靜脈溶栓后出血發(fā)生率〔8例(21.05%)〕高于高25(OH)D組〔2例(4.88)%〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.667，P=0.031)。

2.3多因素Logistic回歸分析 以靜脈溶栓后是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化為因變量，將基線資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為協(xié)變量納入多因素Logistic回歸分析，校正混雜因素后，結(jié)果顯示，血清25(OH)D水平的降低是缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 溶栓后出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中是我國，特別是北方地區(qū)的高發(fā)疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點(diǎn)〔5〕。出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓的常見后遺癥，也是引起患者病情惡化的重要原因。出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，以血腦屏障的破壞為關(guān)鍵因素，多種細(xì)胞因子和血液成分穿過血腦屏障入腦造成機(jī)體內(nèi)高炎性狀態(tài)和高氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。近年研究表明，維生素D除了在維持機(jī)體鈣磷平衡及骨代謝中發(fā)揮重要作用，還參與多種心血腦疾病的發(fā)生〔7〕。25(OH)D是維生素D在血液中的主要存在形式，其半衰期長(zhǎng)且濃度穩(wěn)定，因此血清25(OH)D水平是反映人體維生素D的公認(rèn)最佳指標(biāo)。

國際上通常將25(OH)D≥30 μg/L定義為正常，將25(OH)D<20 μg/L定義為維生素D缺乏癥，兩者之間為不足〔8〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，維生素D的缺乏在全球范圍內(nèi)普遍存在，相關(guān)調(diào)查顯示我國老年人群中維生素D缺乏比例高達(dá)70%～90%。有數(shù)據(jù)表明超過60%的缺血性腦卒中患者缺乏維生素D，但在老年人群中缺血性腦卒中的相關(guān)調(diào)查較少〔9〕。本研究發(fā)現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的老年患者血清25(OH)D水平普遍低于20 μg/L，缺乏或不足率為81.01%，因此本研究將其中位數(shù)15 μg/L為分界進(jìn)行比較。

維生素D不僅參與機(jī)體的鈣磷代謝，還是腦卒中患者神經(jīng)功能和短期功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與急性腦梗死患者的梗死體積負(fù)相關(guān)〔10〕。本研究顯示血清25(OH)D降低是老年缺血性腦卒患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。

25(OH)D在溶栓后出血轉(zhuǎn)化中的作用機(jī)制尚不明確，本研究發(fā)現(xiàn)低25(OH)D水平組中表達(dá)了高水平hs-CRP、低水平血清鈣，推測(cè)或可通過以下兩個(gè)方面：①降級(jí)機(jī)體炎癥反應(yīng)，hs-CRP是提示機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，也是加重神經(jīng)功能損傷的誘因，25(OH)D可通過刺激機(jī)體下調(diào)促hs-CRP等促炎因子的表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而緩解機(jī)體因血腦屏障破壞形成的炎癥狀態(tài)〔11，12〕。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)充1，25(OH)D3后，缺血再灌注損傷小鼠的炎癥反應(yīng)有所緩解〔13〕。②維生素D參與機(jī)體鈣磷代謝，研究證實(shí)低血清鈣水平會(huì)影響凝血功能造成血管張力的增加及血壓的升高〔14〕；還有研究認(rèn)為低血清鈣水平可增加腦出血擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)〔15〕。本研究結(jié)果顯示低血清鈣患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的概率高于高血清鈣患者。

NIHSS評(píng)分越高的患者病情越嚴(yán)重，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受阿替普酶溶栓治療的腦卒中患者NIHSS評(píng)分與出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，同時(shí)NIHSS的高評(píng)分往往也提示患者的不良預(yù)后〔16〕。本研究顯示NIHSS高評(píng)分也是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究還存在一些不足：①樣本來源較少，入選的對(duì)象存在一定偏倚；② 25(OH)D是否對(duì)不同位置出血的患者有相應(yīng)影響，尚不可知，有待后續(xù)研究；③本研究為觀察性研究，未對(duì)患者25(OH)D水平進(jìn)行干預(yù)，后續(xù)研究可通過補(bǔ)充維生素D觀察患者是否獲益等方式進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，溶栓前血清25(OH)D水平越低，患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)越大，低血清25(OH)D水平是出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在發(fā)病早期檢測(cè)血清25(OH)D水平有利于對(duì)老年缺血性腦卒中靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)分層。