急性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

劉幼華 郭紅 弓少華 易曉平 劉桂英

(1汕頭市衛(wèi)生學(xué)校，廣東 汕頭 515000；2北京中醫(yī)藥大學(xué)；3北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院)

急性缺血性腦卒中(AIS)，是指腦供血動脈閉塞所致的腦組織壞死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能局部受損的一類臨床綜合征〔1〕。AIS因其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率，始終是全球腦卒中防控的重點。近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的不斷深入，AIS的致死率有所下降，但復(fù)發(fā)率卻始終居高不下〔2〕。AIS復(fù)發(fā)會加重患者神經(jīng)功能惡化，提高腦卒中不良臨床轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險，給患者生命健康帶來不可挽回的損失。若能對AIS患者進(jìn)行早期復(fù)發(fā)危險因素篩查及風(fēng)險評估，盡早確定高風(fēng)險人群并展開有針對性的干預(yù)，便可有效降低AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險、延緩AIS復(fù)發(fā)進(jìn)展。因此，探索一套科學(xué)易用的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險評估工具具有重要臨床意義。近年來關(guān)于AIS復(fù)發(fā)危險因素的研究雖已有不少報道，但其篩選出的結(jié)果卻不盡相同。且由于既往研究大多存在樣本量不足、對混雜因素控制不佳等問題，所得的風(fēng)險評估工具預(yù)測精度普遍不高，未能得到廣泛應(yīng)用。基于此，本研究采用Meta分析方法對國內(nèi)外探討AIS復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的研究結(jié)果進(jìn)行合并，以減少單中心研究的局限性，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型，以期為篩選、管理復(fù)發(fā)高危人群的臨床實踐提供循證支持。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、EMbase，以主題詞+自由詞的原則系統(tǒng)搜集建庫至2019年5月有關(guān)AIS復(fù)發(fā)危險因素的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“卒中/缺血性腦卒中/缺血性卒中/腦血管疾病/腦血管意外/缺血性腦中風(fēng)/缺血性中風(fēng)/腦栓塞/腦梗死/腦梗塞/腦血栓”“復(fù)發(fā)”“因素/預(yù)測因素/相關(guān)因素/影響因素/危險因素”；英文檢索詞包括：“stroke/schemic stroke/ischemia cerebra/cerebral ischemia/cerebral infarction/cerebrovascular disease/cerebrovascular accident/Brain Vascular Accident OR PostStroke”“recurrent/recurrence”“factor/risk/risk factor/influence factor /influencing factor/predictor/prediction/promotive factor/correlate/relevant factor”。并以滾雪球的方式對納入文獻(xiàn)進(jìn)行引文追溯。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①AIS和AIS復(fù)發(fā)診斷明確；②研究設(shè)計為隊列研究或病例對照研究；③詳細(xì)報道了AIS復(fù)發(fā)的危險因素；④能夠提供多因素分析后獲得的OR值、RR值及其95%CI(通過多因素分析控制混雜變量)；⑤中文或英文文獻(xiàn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象未區(qū)分出血性腦卒中、缺血性腦卒中的文獻(xiàn)；②持續(xù)追蹤時間≤3個月的前瞻性隊列研究；③研究對象為特殊年齡階段或限定性別群體的研究(如中青年)；④會議論文、綜述或病例報告；⑤基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗研究；⑥重復(fù)發(fā)表、原始數(shù)據(jù)不完整、無全文、研究類型不明確、數(shù)據(jù)統(tǒng)計有誤的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取 采用Endnote X8去重后，由2名研究員獨立瀏覽文題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)的初篩，通讀全文后完成復(fù)篩，如遇分歧，由第3方裁決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)計、復(fù)發(fā)例數(shù)、總研究例數(shù)、所獲危險因素及其相關(guān)數(shù)值等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Newcastle-Ottawa質(zhì)量評價表(NOS)從研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素等3個方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，得分>5分者納入Meta分析〔3〕。由2名研究員獨立互盲完成，隨后相互比對評價結(jié)果，如遇分歧，由第3方裁決。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析

1.6.1Meta分析方法 采用Stata軟件完成各項危險因素OR值的合并。采用I2值和Q檢驗納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2≤50%時，研究間被認(rèn)為具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過改變數(shù)據(jù)分析模型的方法對各研究間存在異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析，若改變模型前后效應(yīng)量變化不明顯，說明合并效應(yīng)值具有較高的穩(wěn)定性。基于Egger檢驗量化評價發(fā)表偏倚的大小。

1.6.2Logistic回歸模型 Logistic回歸模型是當(dāng)前應(yīng)用于疾病風(fēng)險預(yù)測最為廣泛且預(yù)測精度較為良好的模型。因此，本研究應(yīng)用該模型擬合AIS復(fù)發(fā)各危險因素以聯(lián)合預(yù)測AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險。剔除與AIS復(fù)發(fā)間關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義且OR值≈1(OR=0.95～1.04)的因素后，將剩余各危險因素的合并效應(yīng)值進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，代入Logistic回歸風(fēng)險預(yù)測模型計算公式：

Logit(P) =ln〔P/(1-P)〕=α+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入情況 初步檢索獲得5 361篇文獻(xiàn)，采用EndNote軟件去重后獲得3 542篇，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要初步篩選獲得183篇，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除149篇，最終納入34篇文獻(xiàn)〔4～37〕，包括27項前瞻性隊列研究和7項病例對照研究，累計總樣本量為235 628例，復(fù)發(fā)樣本量達(dá)28 189例。納入文獻(xiàn)的NOS得分均≥6分，質(zhì)量較為良好。納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及其質(zhì)量評價

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及其質(zhì)量評價

2.2Meta分析

2.2.1Meta分析結(jié)果 為避免結(jié)果偏倚，本研究將大動脈粥樣硬化、頸動脈斑塊形成、腦白質(zhì)疏松、受教育程度、冠心病家族史、內(nèi)皮素-1、頸動脈中度及以上狹窄、種族、多發(fā)性急性梗死、Rankin指數(shù)等僅在少數(shù)研究(<3項)中有提及的因素剔除。此外，由于各研究對高齡界值的取舍不同，也一并不予納入?？紤]房顫為心臟病的類型之一，將房顫發(fā)作史并入心臟病發(fā)作史中一同進(jìn)行分析。最終，納入10項相關(guān)因素進(jìn)行Meta分析：目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、高纖維蛋白原、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)、他汀類藥物依從性。通過異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素的相關(guān)文獻(xiàn)間均存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；目前吸煙、高纖維蛋白原、他汀類藥物依從性等因素的相關(guān)文獻(xiàn)間一致性較好(P>0.05，I2≤50%)，故采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性與AIS復(fù)發(fā)間的關(guān)聯(lián)具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Meta分析的結(jié)果見表2，森林圖以合并高血壓、合并糖尿病為例，見圖1、圖2。

表2 急性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的Meta分析結(jié)果

圖1 合并高血壓對AIS復(fù)發(fā)影響的Meta分析結(jié)果

圖2 合并糖尿病對AIS復(fù)發(fā)影響的Meta分析結(jié)果

2.2.2敏感性分析 采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計算各研究間存在異質(zhì)性的因素與AIS復(fù)發(fā)的合并效應(yīng)值，見表3。結(jié)果顯示，心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素不同效應(yīng)模型合并結(jié)果的一致性均較高，提示上述危險因素的Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

表3 敏感性分析結(jié)果

2.2.3發(fā)表偏倚分析 Egger檢驗結(jié)果顯示，除了高同型半胱氨酸血癥存在一定的發(fā)表偏倚(t=46.55，P=0.014)外，其他因素(心臟病發(fā)作史：t=1.83、P=0.097，合并高血壓：t=-0.87、P=0.397，合并糖尿病t=1.39、P=0.195，腔隙性腦卒中t=-1.96、P=0.300，目前吸煙t=12.58、P=0.051，高總膽固醇t=-2.90、P=0.212，高纖維蛋白原t=-0.15、P=0.906，LDL/HDLt=2.70、P=0.114，他汀類藥物依從性t=1.06、P=0.481)納入文獻(xiàn)間的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本研究總體上納入文獻(xiàn)間并不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.3Logistic風(fēng)險預(yù)測模型的建立 將Meta合并結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義的7項危險因素即目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性納入AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測模型，其綜合危險度分別為：1.883、1.938、2.163、1.605、1.722、2.226、3.190，與之相對應(yīng)建立的模型如下：

Logit(P)=α+0.633X1+0.662X2+0.771X3+0.473X4+0.543X5+0.8X6+1.16X7

其中，X1、X2、…、X7分別代表目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性。

3 討 論

本研究采用Meta分析方法，將AIS復(fù)發(fā)危險因素相關(guān)的多項原始效應(yīng)指標(biāo)定量合成，通過大樣本的數(shù)據(jù)合并，增加了研究結(jié)果的參考價值。Meta分析結(jié)果清晰展現(xiàn)了目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性等危險因素對AIS復(fù)發(fā)的影響。值得關(guān)注的是，在眾多危險因素中，他汀類藥物依從性的綜合危險度最高，可見擅自終止他汀類藥物治療會顯著增加AIS復(fù)發(fā)的概率，這也與周軼聰〔38〕的研究結(jié)果一致。在此基礎(chǔ)上，本研究遵循科學(xué)易用、證據(jù)充分的原則，篩選適宜的危險因素作為預(yù)測指標(biāo)進(jìn)入AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險模型。指標(biāo)主要涉及患者的一般情況、既往病史、生化指標(biāo)、治療因素等層面，在納入心臟病發(fā)作史等不可控危險因素的同時，著重關(guān)注目前吸煙情況、他汀類藥物依從性、血漿纖維蛋白原等與AIS復(fù)發(fā)密切相關(guān)的可控因素，有助于切實有效的AIS防治方案的建立。

疾病預(yù)測模型是指基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)建立各影響因素與疾病結(jié)局事件之間的量性關(guān)系，并通過擬合相應(yīng)數(shù)學(xué)模型，以量化評估個體未來出現(xiàn)某疾病的概率。隨著疾病風(fēng)險評估概念的興起、計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，疾病風(fēng)險預(yù)測模型的應(yīng)用日漸成熟，Logistic回歸模型、Morkov模型、Cox比例風(fēng)險模型等數(shù)學(xué)模型也日益為學(xué)者們所熟知。用于擬合的數(shù)學(xué)模型是否符合數(shù)據(jù)特征往往關(guān)乎所構(gòu)建模型預(yù)測效能的優(yōu)異。Logistic回歸模型，其自變量引入二分類變量，擺脫了普通多元線性回歸模型要求自變量必須符合正態(tài)分布，且樣本之間具有相等協(xié)方差的約束，對數(shù)據(jù)要求低且擬合、預(yù)測性能良好，是當(dāng)前應(yīng)用于多病因研究最廣泛的建模方法，被廣泛應(yīng)用于慢性病風(fēng)險評估領(lǐng)域。鑒于此，本研究采用該模型對Meta分析所得的各影響因素綜合危險值進(jìn)行擬合，建立了AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險評估模型，可用于計算AIS患者AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險并提出對應(yīng)的健康宣教方案。根據(jù)本研究預(yù)測模型，首先查閱文獻(xiàn)得國內(nèi)的AIS復(fù)發(fā)率為13.2%〔2〕，據(jù)此估算常數(shù)項α=0.132/(1-0.132)=0.152；該男性AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險為：Logit(P)=0.152+0.633×1+0.662×1+0.473×1+0.543×1+1.16×1=3.623，即P=e3.623/(1+e3.623)=97.399%。結(jié)果顯示，該男性AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險是地區(qū)內(nèi)其他AIS患者的7.378倍(97.399%/13.2%=7.378)。根據(jù)該評估結(jié)果，社區(qū)護(hù)士可明確該老年男性潛在的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險值及相關(guān)可控因素，并據(jù)此制定個性化的健康宣教方案，使該男性在全面了解AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險的同時有針對性地改善自身不良生活習(xí)慣，如：告知該男性潛在的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險，介紹AIS復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性和危害性，向其強(qiáng)調(diào)遵醫(yī)囑規(guī)律服用他汀類藥物在預(yù)防AIS復(fù)發(fā)的重要性；介紹纖維蛋白原偏高的誘因，根據(jù)其日常飲食及生活習(xí)慣，推薦適宜的食物，并告知其飲食宜清淡，平時多喝水，宜戒煙，忌煎炸油膩的食物；日常應(yīng)注意血糖的監(jiān)控。此外，隨著移動醫(yī)療的發(fā)展，也可將該模型嵌入社區(qū)智能化健康管理平臺，通過平臺定期對社區(qū)腦卒中患者遠(yuǎn)程進(jìn)行AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險健康評估，并根據(jù)階段性的評估結(jié)果給予個體化健康管理建議，實現(xiàn)AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險動態(tài)化追蹤管理。

本研究基于國內(nèi)外高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，采用循證方法結(jié)合數(shù)學(xué)建模方式建立的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型，有效規(guī)避了單中心研究的局限性，提高了模型的準(zhǔn)確性和適用范圍。對于AIS復(fù)發(fā)的預(yù)防具有一定現(xiàn)實意義。也為其他慢性疾病的防控研究提供了新思路。然而由于Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，受主觀因素影響，在文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選資料提取、質(zhì)量評價、統(tǒng)計分析等諸多過程中必然存在著偏倚。(1)種族、大動脈粥樣硬化、多發(fā)性急性梗死、Rankin指數(shù)等影響因素因納入文獻(xiàn)支撐較少，無法確定這些因素與AIS復(fù)發(fā)的確切關(guān)聯(lián)，未加以定量合并，故本次Meta分析的評價結(jié)果并不全面，基于此構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型也存在一定的缺陷，這在一定程度上限制了AIS預(yù)測模型在臨床上的應(yīng)用；而多項研究〔5，7，14，15，17，20，22，23，25，26〕均提及的年齡因素也因納入研究間無統(tǒng)一年齡分段界定而未予合并，這直接導(dǎo)致了系統(tǒng)評價的缺陷，進(jìn)而影響模型的預(yù)測效能。因此，研究者將持續(xù)關(guān)注AIS復(fù)發(fā)預(yù)測領(lǐng)域的進(jìn)展，納入新研究以完善模型。(2)本次納入的前瞻性研究追蹤時間長短不一，部分因素納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，可能造成結(jié)果的偏倚。此外，本研究常數(shù)項α值的計算采用了簡化公式，當(dāng)某復(fù)發(fā)危險因素在AIS群體中的陽性率很高時，將高估AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險值。為確保AIS預(yù)測模型的可靠度，研究者后續(xù)將前瞻性收集病例對模型進(jìn)行驗證和優(yōu)化。