己酮可可堿聯(lián)合甲鈷胺在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的應(yīng)用分析

王明磊

濟(jì)南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250100

糖尿病病程周期長(zhǎng)，容易引發(fā)多種并發(fā)癥，而糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是常見且危害性較高的并發(fā)癥[1]。 DPN 累及感覺神經(jīng)后可出現(xiàn)肢體對(duì)稱性疼痛、感知異常癥狀，多集中在下肢。 多數(shù)患者主訴有麻木、蟲爬、觸電樣等異常感覺，除威脅健康之外，對(duì)生活質(zhì)量也可造成極大影響[2]。 確診DPN 后需及時(shí)給予對(duì)癥藥物治療，核心目的為改善神經(jīng)血供。選擇適合藥物促進(jìn)血管微循環(huán)的改善， 同時(shí)配合擴(kuò)血管治療是DPN 常用藥物治療方案[3]。 而己酮可可堿具有改善微循環(huán)作用， 甲鈷胺具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元介導(dǎo)作用，為此關(guān)于兩種藥物在DPN 疾病治療中的研究資料較多。但將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的資料并不多見，對(duì)于此種方案的可行性與安全性還有待論證。為此，該研究中對(duì)2020 年5 月—2021 年5 月院內(nèi)78 例DPN 患者進(jìn)行了分組對(duì)照調(diào)查，旨在探究聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺與己酮可可堿治療DPN 有效性及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以院內(nèi)收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者78 例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、觀察組，各39 例。 對(duì)照組：男23 例，女16 例；年齡56～78 歲，平均（67.25±9.34）歲；病程5～19 年，平均（10.52±3.04）年。 觀察組：男24 例，女15 例；年齡57～78 歲，平均（68.46±9.52）歲；病程5～18 年，平均（9.67±3.12）年。兩組患者一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)(2021 年版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染者；合并嚴(yán)重高脂血癥者。 該研究獲取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者基礎(chǔ)治療一致，包括血壓與血脂調(diào)節(jié)，口服降糖藥或胰島素降糖治療。

對(duì)照組：甲鈷胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107，規(guī)格：0.5 mg×10 片×2 板）口服給藥，0.5 mg/次，3 次/d。

觀察組：甲鈷胺用法同上，加用己酮可可堿緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H10970265，規(guī)格：0.4 g/片×10 片/板）口服給藥，0.4 g/次，3 次/d。

所有患者持續(xù)用藥2 個(gè)月，用藥后隨訪1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①神經(jīng)傳導(dǎo)速度： 用藥后2 個(gè)月通過(guò)神經(jīng)電圖測(cè)定患者正中神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）。

②神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷：入院當(dāng)日、用藥后2 個(gè)月以神經(jīng)癥狀量表（NSS）調(diào)查患者神經(jīng)癥狀評(píng)分，分值高提示神經(jīng)癥狀嚴(yán)重。 以神經(jīng)缺損量表（NDS）調(diào)查神經(jīng)缺陷情況，分值高提示神經(jīng)功能損害嚴(yán)重。

③血清炎性因子： 清晨空腹采集靜脈血4 mL，檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、 金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。

④安全性指標(biāo)： 統(tǒng)計(jì)患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

用藥后2 個(gè)月， 觀察組患者脛后神經(jīng)、 腓總神經(jīng)、 正中神經(jīng)MCV 與SCV 測(cè)定值均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[（±s），m/s]

表1 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較[（±s），m/s]

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2.2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評(píng)分比較

入院日，兩組患者NSS、NDS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后2 個(gè)月，觀察組患者NSS、NDS 評(píng)分均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評(píng)分比較[（±s），分]

表2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評(píng)分比較[（±s），分]

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2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較

入院日，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后2 個(gè)月，觀察組患者IL-6、CRP、MMPs 水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

少數(shù)患者用藥期間發(fā)生頭痛、皮疹、消化不良反應(yīng)，觀察組發(fā)生率為12.82%，與對(duì)照組的5.13%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制還未完全明確，以往臨床認(rèn)為糖代謝異常、微血管病變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏可能為發(fā)病基礎(chǔ)[5]。后期在醫(yī)學(xué)界不斷研究下，提出氧化應(yīng)激損傷學(xué)說(shuō)，將線粒體超氧化物過(guò)多作為糖尿病神經(jīng)病變的基礎(chǔ)條件[6-7]。糖尿病神經(jīng)病變可累及全身多部位，如中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、植物神經(jīng)，而周圍神經(jīng)病變較為常見[8-9]。常規(guī)在發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)下，血糖控制效果可有所下降，發(fā)生神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)隨之提升。但也有少數(shù)患者在血糖控制理想條件下，依然發(fā)生周圍神經(jīng)病變，而具體機(jī)制并未明確[10-11]。累及感覺神經(jīng)發(fā)生較早，但缺乏特異性癥狀，可通過(guò)肌電圖觀察到神經(jīng)異常變化， 基于疾病進(jìn)展可表現(xiàn)為肢端麻木感、發(fā)冷感、針刺感等[12-13]。累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)后，此神經(jīng)支配的肌肉可表現(xiàn)為萎縮，運(yùn)動(dòng)過(guò)程肌無(wú)力，嚴(yán)重者可致癱瘓[14-15]。

對(duì)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，需要維持降糖治療，依據(jù)實(shí)際病情配合降壓、降血脂等基礎(chǔ)治療[16]?？刂蒲鞘亲罨A(chǔ)也是關(guān)鍵性的治療方法， 高血糖是引發(fā)神經(jīng)病變的基礎(chǔ)，若血糖處在高水平狀態(tài)，給予神經(jīng)病變對(duì)癥治療依然無(wú)法獲取到理想效果[17]。若患者繼續(xù)維持以往口服降糖藥治療的訪求， 則效果不佳，可調(diào)整用藥或給予胰島素治療。胰島素除降糖作用外，還有助于糾正代謝紊亂，同時(shí)也是較好的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)疼痛性神經(jīng)病變改善[18]。 在對(duì)癥治療方面，甲鈷胺與己酮可可堿為常用藥。而該研究中對(duì)兩種藥物的聯(lián)合治療效果進(jìn)行了調(diào)查。

糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變后， 神經(jīng)傳導(dǎo)速度可出現(xiàn)明顯變化，為此，對(duì)于此項(xiàng)指標(biāo)的觀察可提示用藥治療效果。經(jīng)調(diào)查顯示，用藥后2 個(gè)月觀察組患者在脛后神經(jīng)、 腓總神經(jīng)、 正中神經(jīng)的MCV 與SCV 測(cè)定值均高于對(duì)照組患者（P＜0.05），表示在甲鈷胺片基礎(chǔ)上加用己酮可可堿更可進(jìn)一步強(qiáng)化神經(jīng)傳導(dǎo)速度治療效果。對(duì)于神經(jīng)病變癥狀改善方面，入院日兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評(píng)分相近 （P＞0.05），用藥后2 個(gè)月觀察組NSS（3.01±0.54）分，低于對(duì)照組（3.87±0.41）分；觀察組NDS（3.56±0.51）分，低于對(duì)照組（4.26±0.31）分（P＜0.05）。感覺神經(jīng)損害是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要癥狀， 也是評(píng)估療效的重要依據(jù)。將己酮可可堿與甲鈷胺聯(lián)合應(yīng)用，可有效減輕患者神經(jīng)損害程度，與單一用藥對(duì)比，認(rèn)為其更有助于縮短病情恢復(fù)周期。除此之外，聯(lián)合用藥方案在促炎癥反應(yīng)改善方面也呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。 入院日兩組患者血清炎性因子水平相近（P＞0.05），用藥后2 個(gè)月觀察組IL-6 （8.24±1.06）ng/mL、CRP（9.24±1.03）mg/mL、MMPs （11.05±2.06）ng/mL 均低于對(duì)照組（15.24±1.25）ng/mL、（13.24±1.51）mg/mL、（16.24±3.30）ng/mL（P＜0.05）。關(guān)于此問(wèn)題，已有資料顯示，單純給予甲鈷胺治療患者IL-6 下降到（17.68±2.32）ng/mL，CRP 下降到（16.80±1.65）mg/mL，但均高于甲鈷胺聯(lián)合己酮可可堿治療患者的 （8.37±0.95）ng/mL 與（9.83±1.03）mg/mL[19]。 此結(jié)果與該次研究結(jié)論一致，其原因可能為，長(zhǎng)時(shí)間高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體微炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。 此種病理性變化可干擾外周組織血供，進(jìn)而加重組織缺氧缺血程度，造成外周神經(jīng)基于缺乏營(yíng)養(yǎng)而受到損害。 基于此，在糖尿病神經(jīng)病變治療中， 調(diào)節(jié)神經(jīng)血供與減輕炎癥反應(yīng)是保障療效的關(guān)鍵。 而甲鈷胺與己酮可可堿的聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮出顯著抗炎作用。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

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在兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制中， 甲鈷胺中含有豐富的維生素B12， 能夠參與到物質(zhì)內(nèi)部甲基轉(zhuǎn)換。 而人體神經(jīng)外周部位分布著大量維生素B12。 基于此認(rèn)為， 在維生素B12作用到神經(jīng)內(nèi)部細(xì)胞后，可促進(jìn)卵磷脂合成，可加快患者受損神經(jīng)組織的恢復(fù)，并提升患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度。 己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤的衍生物， 同時(shí)也屬于非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環(huán)磷酸腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，發(fā)揮出擴(kuò)張血管與調(diào)節(jié)周圍血管血流的作用[20]。 綜合兩種藥物的作用及優(yōu)勢(shì)，用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，可達(dá)到良好的促神經(jīng)恢復(fù)、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)等作用。而基于安全性分析， 少數(shù)患者用藥期間發(fā)生頭痛、皮疹、消化不良反應(yīng)，觀察組發(fā)生率為12.82%，與對(duì)照組的5.13%之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表示在甲鈷胺基礎(chǔ)上加用己酮可可堿并未明顯增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。 其中頭痛與皮疹為甲鈷胺常見不良反應(yīng)，而消化不良為己酮可可堿常見不良反應(yīng)，該次調(diào)查中患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕微反應(yīng)，除此之外無(wú)其他嚴(yán)重不適反應(yīng)出現(xiàn)。 證實(shí)聯(lián)合用藥具有較高安全性， 加之聯(lián)合用藥后可強(qiáng)化臨床療效的優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為此方案可在臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述， 將甲鈷胺與己酮可可堿聯(lián)合應(yīng)用到糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中，可促進(jìn)神經(jīng)癥狀改善，同時(shí)也有助于緩解炎癥反應(yīng)， 且聯(lián)合用藥不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全可行。