銀屑病的診療進展

張宇

【摘要】銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。在尋常型銀屑病中，斑塊通常對稱分布，表明與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)發(fā)出錯誤信號后會出現(xiàn)皮膚病變，增加角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂率，導(dǎo)致角質(zhì)化不完全和角質(zhì)層粘附不良。銀屑病會影響整體健康，因為它與許多其他合并癥有關(guān)，例如銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、高血壓、致動脈粥樣硬化的血脂異常、糖尿病等。受影響的患者也可能患有抑郁癥和焦慮癥。因此，必須考慮心理后果。這種皮膚病被認(rèn)為是 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病。它是由各種皮膚細(xì)胞變化引起的，包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生、T 淋巴細(xì)胞浸潤、血管增生、中性粒細(xì)胞的存在以及受感染皮膚中其他形式的白細(xì)胞，確切的病因尚未完全了解，對銀屑病的治療目前主要分為外用藥物、系統(tǒng)用藥與生物制劑，隨著越來越多中重度銀屑病對傳統(tǒng)治療耐受，銀屑病的治療步入了生物制劑的時代。

【關(guān)鍵詞】銀屑病;銀屑病共病;生物制劑

銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，其特征是界限清楚的鱗狀凸起斑塊。該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。根據(jù)疾病的發(fā)作，斑塊、紅皮病、膿皰、反向和滴狀銀屑病是銀屑病的不同亞型。斑塊狀銀屑病，也稱為尋常型銀屑病，是最常見的臨床亞型，影響約90%的患者。病變是界限清楚的丘疹鱗狀鱗屑，其特征是局灶性形成紅斑、隆起的斑塊，這些斑塊不斷脫落源自皮膚上皮細(xì)胞過度生長的鱗屑。導(dǎo)致發(fā)紅的淺表血管的生長和擴張以及表皮的增生解釋了這種慢性疾病的臨床特征。

1.銀屑病臨床特點

銀屑病通常影響皮膚，但也可能影響關(guān)節(jié)，并與許多疾病有關(guān)。炎癥不僅限于銀屑病皮膚，而且已經(jīng)被證明會影響不同的器官系統(tǒng)。因此，已經(jīng)假定銀屑病是一個系統(tǒng)的實體，而不是一個單獨的皮膚病。與對照組相比，銀屑病患者表現(xiàn)出高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、2型糖尿病和體重指數(shù)升高。代謝綜合征在單一患者中包括上述情況，在銀屑病患者中發(fā)病率是其他患者的兩倍。與對照組相比，銀屑病患者冠狀斑塊的發(fā)生率是對照組的兩倍。幾項大型研究表明，糖尿病和心血管疾病的高發(fā)與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。關(guān)于銀屑病作為獨立心血管危險因素的作用，存在不同的觀點;然而，集體證據(jù)支持銀屑病單獨增加心肌梗死、中風(fēng)和心血管疾?。–VD）死亡的風(fēng)險。此外，研究發(fā)現(xiàn)輕度銀屑病患者的風(fēng)險也較低。銀屑病除了增加心臟代謝疾病的風(fēng)險外，還與胃腸道和慢性腎臟疾病的較高患病率有關(guān)。銀屑病和炎癥性腸病之間共享的易感位點支持這種相關(guān)性，特別是在克羅恩病方面。有報道稱，輕度肝病與影像學(xué)研究相關(guān)。銀屑病可能是慢性腎病和終末期腎病的一個危險因素，與傳統(tǒng)危險因素（人口統(tǒng)計學(xué)、心血管或藥物相關(guān)）無關(guān)。綜上所述，導(dǎo)致銀屑病作為一種全身性疾病的不同因素可以對患者的生活質(zhì)量和疾病負(fù)擔(dān)產(chǎn)生顯著影響。銀屑病對心理生活質(zhì)量的損害堪比癌癥、心肌梗死和抑郁癥。除了上述相關(guān)疾病外，疾病的高負(fù)擔(dān)被認(rèn)為是由于該疾病的癥狀，包括疼痛、瘙癢和出血。由于銀屑病對社會福祉和治療的影響，銀屑病對心理和心理健康的影響目前是一個重要的考慮因素。銀屑病患者抑郁、焦慮和自殺意念的發(fā)生率增加。

2.發(fā)病機制

銀屑病的標(biāo)志是持續(xù)的炎癥，導(dǎo)致不受控制的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和功能障礙分化。銀屑病斑塊的組織學(xué)表現(xiàn)為棘層增生（表皮增生），覆蓋由真皮樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成的炎性浸潤。新生血管的形成也是一個顯著特征。斑塊型銀屑病和其他臨床變異的炎癥通路有重疊，但也顯示出離散的差異，這解釋了不同的表型和治療結(jié)果。先天性和適應(yīng)性皮膚免疫反應(yīng)的紊亂是銀屑病炎癥發(fā)生和持續(xù)的原因。在一些患者中，由內(nèi)源性危險信號和細(xì)胞因子驅(qū)動的先天免疫系統(tǒng)的激活與自身炎癥持續(xù)共存，而在另一些患者中，T細(xì)胞驅(qū)動的自身免疫反應(yīng)共存。因此，銀屑病在（自身）炎癥背景上顯示出自身免疫疾病的特征，這兩種機制相互重疊，甚至相互增強。銀屑病的主要臨床表現(xiàn)是在皮膚的最外層，這是由角質(zhì)形成細(xì)胞。然而，銀屑病斑塊的發(fā)展并不局限于表皮層的炎癥，而是由角化細(xì)胞與跨越皮膚真皮層的許多不同類型的細(xì)胞（先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，血管系統(tǒng)）相互作用形成的。銀屑病的發(fā)病機制可以被定義為可能由創(chuàng)傷（Koebner現(xiàn)象）、感染或藥物觸發(fā)的起始階段和以慢性臨床進展為特征的維持階段。

通過獨特的T細(xì)胞亞群激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，驅(qū)動銀屑病炎癥維持期。Th17細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-22激活表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。炎癥環(huán)境通過TNF-α、IL-17和IFN-γ激活角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。角質(zhì)形成細(xì)胞也被LL37和DNA激活，并大大增加I型IFN[57]的產(chǎn)生。此外，它們通過細(xì)胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）、趨化因子和AMP分泌積極參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。迄今為止，銀屑病臨床相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由IL-17A和IL-17F介導(dǎo);兩者通過同一受體發(fā)揮作用，但效力不同。IL-17A的作用強于IL-17F，IL-17A/IL-17F異源二聚體具有中間作用。IL-17A與由兩個IL-17RA亞基和一個IL-17RC亞基組成的三聚體受體復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致ACT1接合蛋白的招募。ACT1與IL-17受體復(fù)合物的相互作用導(dǎo)致一系列細(xì)胞內(nèi)激酶的激活，包括：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38MAPK、TGF-beta-activatedKinase1（TAK1）、I-kappaB激酶（IKK）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）。這些激酶使NFκB，AP-1和C/EBP轉(zhuǎn)錄的促炎細(xì)胞因子，趨化因子和抗菌肽。Th1和Th2細(xì)胞因子通過Januskinase（JAK）-STAT信號通路發(fā)揮作用，而Th17細(xì)胞因子的作用則由ACT1和NFκB介導(dǎo)。或者，γδT細(xì)胞能夠獨立于IL-23刺激而產(chǎn)生IL-17A。針對TNFα、IL-23、IL-17和JAK/STAT等信號通路的藥物在斑塊型銀屑病的臨床治療中是有效的。然而，不同的炎癥途徑可能對不同的銀屑病變異體有效。

3.銀屑病的治療

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，通常需要長期治療。銀屑病治療的選擇取決于疾病的嚴(yán)重程度、合并癥和獲得衛(wèi)生保健的機會。銀屑病患者通常根據(jù)皮損的臨床嚴(yán)重程度、受影響體表面積的百分比和患者的生活質(zhì)量分為輕、中、重度銀屑病兩類。臨床疾病的嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)可以通過許多不同的分?jǐn)?shù)來分級。PASI評分已廣泛應(yīng)用于臨床試驗，特別是那些與生物藥物開發(fā)有關(guān)的試驗，并將在本文中使用。輕度至中度銀屑病可采用糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物和光療的聯(lián)合局部治療。中度至重度銀屑病通常需要全身治療。并存病的存在，如銀屑病關(guān)節(jié)炎也是高度相關(guān)的治療選擇。最近的一項研究表明，斑塊型銀屑病患者HLA-Cw*0602純合性可能預(yù)示著扁桃體切除術(shù)的良好預(yù)后。迄今為止，一項單一的隨機對照臨床試驗表明，扁桃體切除術(shù)在2年的隨訪時間內(nèi)顯著改善了斑塊型銀屑病患者的病情。此外，對同一隊列進行評估，以評估扁桃體切除術(shù)后臨床改善對生活質(zhì)量的影響。該研究報告了與健康相關(guān)的生活質(zhì)量改善了50%，銀屑病引起的壓力平均改善了59%。87%的患者認(rèn)為扁桃體切除術(shù)是值得的。

在過去的幾年里，銀屑病治療的加速發(fā)展已經(jīng)產(chǎn)生了先進的靶向生物藥物。甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)孢素A和類維生素A是銀屑病的傳統(tǒng)全身治療選擇。除甲氨蝶呤外，前者均為口服藥物，甲氨蝶呤也可用于皮下給藥。本文將對它們進行簡要討論。本節(jié)最后概述了富馬酸二甲酯和premilast，這兩種已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病的新藥。MTX是一種葉酸類似物，通過阻斷胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成來抑制DNA合成。初始推薦劑量為7.5-10mg/周，可增加至最高25mg/周。盡管有潛在的副作用和致畸毒性，但它仍然是一種經(jīng)常使用的具有成本效益的一線藥物，密切監(jiān)測肝功能和全血計數(shù)使長期給藥可行。環(huán)孢素是一種抑制T細(xì)胞的免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組。環(huán)孢素在銀屑病中是一種有效的緩解誘導(dǎo)劑，并可作為維持治療長達(dá)兩年。高血壓、腎毒性和非黑色素瘤皮膚癌是顯著的潛在副作用。腎毒性與治療時間和劑量有關(guān)。環(huán)孢霉素是一種短期的間歇療法。劑量為每公斤體重2.5～5.0毫克，持續(xù)10～16周。建議逐漸減少用藥以防止復(fù)發(fā)。類維生素a是天然或合成的與維生素a相關(guān)的分子。阿維黃素是用于治療銀屑病的類維生素a。它通過核受體影響轉(zhuǎn)錄過程，使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化正?；０⑵账固厥橇姿岫ッ?4抑制劑，可抑制第二信使cAMP的水解。這導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子TNF-α、IFN0γ和IL-12表達(dá)減少，IL-10水平升高。阿普斯特被證明對角化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有廣泛的抗炎作用。

傳統(tǒng)的全身用藥均為免疫調(diào)節(jié)劑，除阿普斯特外，其常見副作用主要累及腎臟和肝臟，需要密切的臨床監(jiān)測。甲氨蝶呤和環(huán)孢素是被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單的唯一系統(tǒng)性銀屑病治療藥物，盡管前者用于關(guān)節(jié)疾病適應(yīng)癥，后者用于免疫抑制。

在銀屑病治療方面，生物制劑一詞目前的使用是指包括單克隆抗體和受體融合蛋白在內(nèi)的復(fù)雜工程分子。生物制劑不同于上述全身療法，它們針對特定的炎癥途徑，并以不同的按周期皮下（s.c）（或靜脈注射，即英夫利昔單抗）給藥。目前，生物制劑針對兩個在銀屑病斑塊的發(fā)展和慢性中至關(guān)重要的途徑：IL-23/Th17軸和TNF-α-信號通路。

TNF-α抑制劑已經(jīng)使用了十多年。它們被認(rèn)為是第一代生物制劑，對斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎有效。TNF-α抑制劑仍是銀屑病臨床研究中評價藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)。目前這類藥物有四種：依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗。TNF-α抑制劑之后，首個被批準(zhǔn)用于尋常型銀屑病的生物制劑是烏司奴單抗，這是一種針對IL-12/23p40的單克隆抗體。目前已有3種針對IL-17的人單克隆抗體。司庫奇尤單抗和依奇珠單抗阻斷IL-17A;而布羅達(dá)單抗是針對IL-17受體a的，他們的應(yīng)用范圍主要是中、重度斑塊狀銀屑病。在使用生物制劑治療前需要進行篩查及治療過程中的安全性監(jiān)測指標(biāo)。主要包括：（1）血常規(guī)、肝腎功能、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、結(jié)核菌素試驗或結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-Spot）或結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測以及胸部X線或CT等;（2）有高危險因素者需篩查人類免疫缺陷病毒;（3）育齡期女性需篩查尿妊娠試驗;（4）擬用TNF-α抑制劑者篩查抗核抗體，同時評估患者有無心功能不全等情況;（5）擬用IL-17A抑制劑者篩查有無系統(tǒng)性真菌感染、炎癥性腸病，并關(guān)注以上疾病相關(guān)家族史情況。

展望

銀屑病是一種復(fù)雜的多因素疾病，各種新的治療方法已出現(xiàn)在過去的幾年。盡管靶向治療方法不斷改進，但銀屑病仍是一種可治療但迄今尚未治愈的疾病。靶向治療對IL-23和IL-17的抑制具有較高的臨床療效，這些治療方法在停藥后可顯示出一定程度的持久抗銀屑病作用。銀屑病是目前最容易理解和治療的偏向th17的慢性炎癥性疾病。在使用有效的治療方法使大多數(shù)患者獲得良好的臨床反應(yīng)后，銀屑病患者對最佳藥物的分層和確保我們治療的可持續(xù)性是需要解決的主要任務(wù)，而且銀屑病妊娠患者的臨床用藥仍是一個迫在眉睫的難題。另外我們需要關(guān)注銀屑病共病的治療，在銀屑病伴隨的代謝變化方面，需要進一步研究。

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