加味桂枝芍藥知母湯對(duì)活動(dòng)期寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者ESR、CRP和RF調(diào)控作用分析＊

劉志隊(duì)，史麗璞

1.鄭州人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（鄭州450003）；2.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科（鄭州450000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種臨床常見的風(fēng)濕免疫性疾病，在我國發(fā)病率較高，病情反復(fù)且病程較長(zhǎng)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，對(duì)患者的身心健康及正?；顒?dòng)造成嚴(yán)重影響［1］。中醫(yī)理論認(rèn)為RA因正氣不足，又外感邪氣，引起氣血瘀滯所致［2］。寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是我國南方最常見的RA類型之一。目前，臨床上以西藥治療為主，對(duì)于RA有一定的療效，但價(jià)格較為昂貴且毒副作用明顯［3］。 紅 細(xì) 胞 沉 降 率 （Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein ，CRP）及類風(fēng)濕因子（Rheumatoid factor，RF）是臨床常用的診斷指標(biāo)，對(duì)于RA的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要作用［4］。近年來，中醫(yī)藥療法逐漸應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療當(dāng)中，且療效得到了臨床實(shí)踐認(rèn)可。桂枝芍藥知母湯出自東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著《金匱要略》，主要用于祛風(fēng)行濕、清化郁熱，臨床證明桂枝芍藥知母湯對(duì)于RA有一定療效，但相關(guān)報(bào)道較少［5］?；诖耍狙芯恳越鼉赡赅嵵萑嗣襻t(yī)院收治的RA患者為研究對(duì)象，分析加味桂枝芍藥知母湯對(duì)活動(dòng)期寒熱錯(cuò)雜型RA患者ESR與CRP及RF的調(diào)控作用。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年2月至2017年2月在鄭州人民醫(yī)院接受治療的活動(dòng)期寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者共計(jì)106例，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組各53例，其中對(duì)照組男性15例，女性38例，年齡跨度從36歲至75歲，平均年齡（43.16±12.34）歲，病程7月～9年，平均病程（27.32±4.16）月；研究組男性13例，女性40例，年齡跨度從39歲至78歲，平均年齡（44.27±13.08）歲，病程9月～10年，平均病程（28.14±3.75）月。兩組患者性別、年齡、病程相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且經(jīng)過臨床相關(guān)檢查確診：病程為6個(gè)月以上；3個(gè)月內(nèi)未接受過抗風(fēng)濕類治療；②自愿加入本次研究的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重臟器類疾病的患者；②患有其他自身免疫性疾病的患者；③具有過敏史的患者；④處于妊娠期或哺乳期的患者；⑤不愿加入本次研究的患者。

2 治療方法 對(duì)照組采用口服塞布昔來和甲氨蝶呤治療，其中塞布昔洛100mg，2次／d，甲氨蝶呤1次5mg，1次／d；研究組在研究組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用加味桂枝芍藥知母湯治療，方劑成分：薏苡仁60g，白芍、知母、石膏、黃柏各30g，蒼術(shù)、甘草、生姜、白術(shù)各15g，附片、桂枝、防風(fēng)、麻黃各9g［7］。每日1劑，水煎服，早晚空腹各服1次。連續(xù)治療12周。

3 檢測(cè)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 觀察并比較兩組患者治療前后ESR、CRP及RF水平；比較兩組患者治療前后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、握力等癥狀改善情況；比較兩組患者療效及不良發(fā)生率。ESR采用魏氏法檢測(cè)，男性正常參考值＜15mm／h，女性正常參考值＜20mm／h，CRP采用比濁法檢測(cè)，正常參考值＜8mg／L，RF采用ELISA法檢測(cè)，正常參考值＜20IU／ml。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，分為顯效、有效、無效，總有效率＝顯效率＋有效率。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用（ˉx±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后ESR、CRP及RF水平對(duì)比 治療后兩組患者ESR、CRP及RF水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組ESR、CRP及RF水平降低程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。表明加味桂枝芍藥知母湯能抑制寒熱錯(cuò)雜RA患者ESR、CRP及RF的合成。

2 兩組患者治療前后癥狀改善情況對(duì)比 兩組患者治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后握力增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間顯著低于對(duì)照組，握力顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。提示加味桂枝芍藥知母湯能顯著改善RA臨床癥狀。

表1 兩組患者治療前后ESR、CRP及RF水平對(duì)比

表1 兩組患者治療前后ESR、CRP及RF水平對(duì)比

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3 兩組患者臨床療效對(duì)比 兩組患者療效進(jìn)行對(duì)比，研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。提示加味桂枝芍藥知母湯對(duì)RA有較好療效。

表3 兩組患者臨床療效對(duì)比［例（%）］

4 兩組患者不良反應(yīng)率對(duì)比 對(duì)照組不良發(fā)生率為7.5%，研究組不良發(fā)生率為11.3%，兩組對(duì)比不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)率對(duì)比［例（%）］

表2 兩組患者治療前后癥狀改善情況對(duì)比

表2 兩組患者治療前后癥狀改善情況對(duì)比

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討 論

RA最早由Garrod醫(yī)生提出，其主要表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎癥，常伴隨有關(guān)節(jié)外器官及風(fēng)濕因子陽性等并發(fā)癥，可惡化為關(guān)節(jié)功能障礙甚至殘廢［8］。西醫(yī)認(rèn)為滑膜炎癥和血膜炎的反復(fù)發(fā)作是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙的主要原因，滑膜炎和血膜炎發(fā)作，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)及四周軟組織的損傷，引起關(guān)節(jié)畸形及功能障礙［9］。西藥治療RA主要是通過改善滑膜炎癥，使關(guān)節(jié)及肌力功能得以保護(hù)，常見的治療藥物有NSAIDS、DMARDS及糖皮質(zhì)激素等，但臨床證明西藥治療只能暫時(shí)緩解癥狀，并不能根治［10］。中醫(yī)理論認(rèn)為RA臨床癥狀屬“尪痹”、“痹證”范疇，因患者正氣不足，加之受風(fēng)寒濕熱之邪氣誘發(fā)，造成關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)、氣血等痹阻不通暢，主因?yàn)榛颊邭庋澨?、正氣不足，次因?yàn)樾皻庹T發(fā)，因此RA為本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜之癥［11］。本研究對(duì)寒熱錯(cuò)雜RA患者分別采取西藥常規(guī)治療和中西醫(yī)聯(lián)合治療的方法，比較其癥狀改善情況，分析加味桂枝芍藥知母湯對(duì)該病ESR、CRP及RF調(diào)控作用。

加味桂枝芍藥知母湯方劑由薏苡仁、白芍、知母、石膏、黃柏、蒼術(shù)、甘草、生姜、白術(shù)、附片、桂枝、防風(fēng)、麻黃組成，方中桂枝為君藥，有溫經(jīng)通脈，調(diào)和營衛(wèi)之效；麻黃、知母、白芍為臣藥，其中麻黃可發(fā)汗解表，除風(fēng)寒濕痹；知母潤燥滋陰；芍藥有養(yǎng)血和營、斂陰平肝的作用；白術(shù)、防風(fēng)、甘草為佐使藥，其中白術(shù)健脾益氣，燥濕利水；防風(fēng)祛風(fēng)解表，甘草補(bǔ)益元?dú)?，調(diào)和諸藥；薏苡仁健脾利濕，舒筋除痹；石膏清熱解??；黃柏清熱解毒；蒼術(shù)燥濕健脾；附片補(bǔ)火助陽，散熱除濕［12］。全方陰陽共調(diào)，寒熱并用，諸藥合用，共奏祛風(fēng)除濕、解毒散寒、活血通絡(luò)之功。RA致病機(jī)理可能是免疫因子及介質(zhì)在免疫介導(dǎo)作用下，反復(fù)攻擊靶器官滑膜，引起滑膜發(fā)炎增殖，導(dǎo)致血管翳形成，使關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)及四周軟組織反復(fù)性損壞，因此患者病程較長(zhǎng)且病情反復(fù)［13］。桂枝芍藥知母湯能誘導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞凋亡，抑制炎癥因子的分泌，對(duì)RA有較好的治療效果［14］。本研究顯示兩組患者治療后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間均較治療前降低，握力增大，且研究組病情改善程度、總有效率顯著高于對(duì)照組，同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，提示加味桂枝芍藥知母湯能有效緩解活動(dòng)期寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，且副作用小?，F(xiàn)代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)桂枝中桂皮醛可抑制致痛因子對(duì)炎癥細(xì)胞因子的分泌，白芍中芍藥苷有抗炎止疼及免疫功能，知母中知母皂苷能降低皮質(zhì)類固醇引起的不良反應(yīng)，白術(shù)能加強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，黃柏和薏苡仁能降低血尿酸水平，分析加味桂枝芍藥知母湯治療RA的作用機(jī)理為抑制炎癥因子的合成及分泌，改善微循環(huán)系統(tǒng)，造成滑膜細(xì)胞和血管翳形成受阻，緩解對(duì)關(guān)節(jié)組織的損壞，從而改善病情。ESR、CRP及RF在RA診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要作用，其中ESR增大表明機(jī)體有炎癥或處于感染狀態(tài)，RA發(fā)生，炎癥因子分泌增多，造成紅細(xì)胞濃度升高，導(dǎo)致ESR增大；CRP是機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)及組織損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可促進(jìn)巨噬作用，刺激組織因子表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其水平與炎性反應(yīng)狀態(tài)關(guān)系密切。有研究顯示RA發(fā)生，CRP分泌增多，減少內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)，增大內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞粘度，從而發(fā)揮炎性作用；RF是常見的血清學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，臨床顯示其水平與關(guān)節(jié)損傷程度緊密相關(guān)，是RA診斷的標(biāo)志物之一［15］。本研究顯示兩組患者治療后ESR、CRP及RF水平均較治療前降低，且研究組降低程度顯著高于對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致。提示加味桂枝芍藥知母湯對(duì)于寒熱錯(cuò)雜RA能降低ESR、CRP及RF水平，ESR、CRP水平降低進(jìn)一步說明該方有抗炎鎮(zhèn)痛效果，RF水平降低說明該方對(duì)于改善患者病情，控制發(fā)展有一定作用。

綜上所述，加味桂枝芍藥知母湯能有效緩解活動(dòng)期寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，降低ESR與CRP及RF水平，且不良反應(yīng)較少，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。