自主神經(jīng)調(diào)控房顫的作用機制及中醫(yī)藥治療研究進展＊

孫婷婷，魏 哲，鄭書敏，焦華琛

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)（濟南250355）；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（濟南250014）

心房纖顫，簡稱房顫，是較危險的心律失常疾病之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示［1］，年齡低于60歲的人群房顫發(fā)生率約為1%，而年齡在75－84歲之間者則上升到12%，年齡80歲以上可超過1／3。研究［2］表明房顫最常見的發(fā)病機制可能是交感與副交感神經(jīng)的異常活動，且二者在房顫的維持中也起著重要作用。此外，房顫患病率的上升與高血壓病、心力衰竭和冠心病患病率的增高也緊密相關(guān)［3］。大量實驗研究與臨床治療經(jīng)驗顯示，通過對自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)可以有效控制房顫。同時，中醫(yī)藥作為有效的干預(yù)措施，在房顫的治療中有著越來越重要的作用。

1 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)

自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)（Sympathetic nerve，SN）和副交感神經(jīng)（又稱迷走神經(jīng)，vagal nerve，VN）組成。兩者功能協(xié)調(diào)、保持相對動態(tài)平衡才能保證心臟的生理活動不受外界因素影響。心臟SN的節(jié)前神經(jīng)纖維起源于脊髓灰質(zhì)第1－5節(jié)胸段的中間外側(cè)角，在頸交感神經(jīng)節(jié)換元后，發(fā)出節(jié)后纖維，走行于心外膜下，支配心臟的各個部分。心臟VN的主干是其節(jié)前纖維，主要由泌涎核發(fā)出，自頸靜脈孔出顱，然后沿頸部兩側(cè)下行，進入胸腔，由位于心臟脂肪墊的神經(jīng)節(jié)發(fā)出節(jié)后纖維，走行于心內(nèi)膜下［4－5］。

神經(jīng)遞質(zhì)在自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后，調(diào)節(jié)離子通道的通透性，進而影響相應(yīng)神經(jīng)。心臟的VN受到刺激后釋放是乙酰膽堿（ACH）等神經(jīng)遞質(zhì)，而SN受到刺激后釋放的去甲腎上腺激素（Norepinephrine，NE）［6］。NE作用于心肌細胞，起到增強自律性、收縮力、傳導(dǎo)性的正性作用。而VN末梢釋放的乙酰膽堿則會產(chǎn)生減弱自律性、收縮力和傳導(dǎo)性的負(fù)性作用。此外，心臟自主神經(jīng)主要分布在竇房結(jié)（Sinuatrial node，SAN）和房室結(jié)（Atrio－ventricular node），且在心臟的分布是存在明顯差異的：右側(cè)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)主要支配影響SAN，左側(cè)心交感、迷走纖維的支配則以房室結(jié)為主，且在房室結(jié)前區(qū)、后區(qū)、側(cè)區(qū)中部分布更為集中［7］。

房顫的發(fā)生與心臟脂肪墊（即主要分布于心臟某些特定區(qū)域的心外膜下的脂肪結(jié)締組織形成的小島樣結(jié)構(gòu)）有不可分割的關(guān)系，而大量神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)纖維束交織而成的心臟表面迷走神經(jīng)叢正是分布于這些心臟脂肪墊中，并與神經(jīng)干聯(lián)系密切［8］。與心房活動密切相關(guān)的4個脂肪墊主要在靠近PV和心房的交界處，分別位于左上PV上中、左下PV下、右上PV前和右下PV下［9］，且分布密度心外膜高于心內(nèi)膜，所以PV常常是房顫異常折返的觸發(fā)點。

2 自主神經(jīng)在房顫中的作用機制

2.1 神經(jīng)組織學(xué)機制：在從組織學(xué)和細胞學(xué)水平上，均有膽堿能纖維與腎上腺素能纖維的高度交叉共存，并且腎上腺素能神經(jīng)（adrenergic nerve）比膽堿能神經(jīng)（cholinergic nerve）分布更廣泛［10］。這兩種神經(jīng)在房顫的發(fā)生與維持中起著交互抑制或協(xié)同激活作用。正因為兩者是共同存在的，所以在房顫的射頻消融時，不可能選擇性的單一消融膽堿能神經(jīng)或者腎上腺素能神經(jīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)［11］，自主神經(jīng)在PV及附近組織分布是不均勻的，可能是自主神經(jīng)作用于PV的異質(zhì)性及PV內(nèi)微折返形成的基礎(chǔ)。Marshall韌帶在房顫的發(fā)生中有著重要的作用，主要含有交感神經(jīng)纖維束，膽堿能與腎上腺素類比為（12.6±3.9）：1［12－13］。Marshall韌帶包括有心包層、Marshall束（心房肌束）、脂肪組織、神經(jīng)絲、纖維束和血管，起于冠狀竇遠端，是由左前主靜脈退化后形成的［14］。黃從新［15］發(fā)現(xiàn) Marshall束中有豐富的交感神經(jīng)，且作為一種銜接，連接了左心房游離壁和冠狀靜脈竇，使之成為起源于Marshall韌帶的局灶性AF的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 神經(jīng)電生理機制：房顫發(fā)生的電生理機制與自主神經(jīng)異常有關(guān)。自主神經(jīng)受到刺激后，釋放相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，通過影響心肌細胞膜上多種離子通道的通透性從而誘發(fā)房顫［16］。迷走神經(jīng)刺激主要通過釋放乙酰膽堿，與心肌細胞和自律細胞膜上的乙酰膽堿受體（M受體）結(jié)合，增加細胞膜鉀離子通道的開放頻率，縮短動作電位時程和心房有效不應(yīng)期，減小心房折返環(huán)，從而導(dǎo)致多波折返（電環(huán)路），進而誘發(fā)房顫［17］。且迷走神經(jīng)受到刺激后，PV的電生理特性被改變，其有效不應(yīng)期被縮短，房顫的誘發(fā)閾值被降低，這可能是PV起源房顫的機制。交感神經(jīng)誘導(dǎo)房顫發(fā)作的機制可能與去甲腎上腺素的釋放、兒茶酚胺濃度增高、Ca2＋大量內(nèi)流有關(guān)。交感神經(jīng)刺激主要通過以下途徑導(dǎo)致觸發(fā)環(huán)路，引起房顫：①交感神經(jīng)激活后，節(jié)后神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，作用于腎上腺受體，可增強心肌收縮力、增加心肌細胞的自律性、加快傳導(dǎo)，即正性變力、變時、變傳導(dǎo)作用，從而引起心房、PV、Marshall韌帶等部位的異?？焖俜烹姡M而成為誘發(fā)房顫的驅(qū)動灶［18］；②交感神經(jīng)激活引起神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺的增多，過多的兒茶酚胺能夠縮短心房有效不應(yīng)期，這就為房顫的發(fā)生提供了前提［19］；③交感神經(jīng)的過度興奮導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流增加，也是房顫發(fā)作的重要原因之一，心肌細胞內(nèi)Ca2＋濃度上升后，激活肌質(zhì)網(wǎng)，釋放大量鈣離子，增強心肌收縮力，但Ca2＋的瞬間內(nèi)流導(dǎo)致動作電位的傳導(dǎo)減慢，與兒茶酚胺作用同樣引起心房有效不應(yīng)期縮短，從而誘發(fā)房顫［20］。

3 中醫(yī)藥對心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響

中藥限于自身劑型的問題，且藥理研究的不夠深入，難以在深層次上結(jié)合疾病的發(fā)生機制進行干預(yù)性研究，所以目前中醫(yī)藥與自主神經(jīng)關(guān)系的研究較少，主要以中成藥的相關(guān)研究多見。

3.1 參松養(yǎng)心膠囊：參松養(yǎng)心膠囊是由麥冬、丹參、人參、桑寄生、甘松、龍骨、五味子、山茱英、酸棗仁等組成的復(fù)方中藥制劑。浦介麟［21］利用膜片鉗技術(shù)，通過對INa、Ica，L、INa、Ito、Iks等離子通道的研究，揭示了參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常作用的原理可能與阻滯心肌細胞膜上多種離子通道有關(guān)：①阻滯Ik1、Ito、Ik等離子通道，其機制可能是通過延長動作電位時程，抑制異位心肌的興奮，減少折返沖動，抑制觸發(fā)機制而發(fā)揮抗心律失常作用；②阻滯鈉離子通道的峰值電流，且對L型鈣離子通道具有一定程度的阻滯作用，且這種阻滯作用具有濃度依賴性［22］。

金振一發(fā)現(xiàn)［23－24］參松養(yǎng)心膠囊可以改善SAN的功能，提高對腎上腺素能受體的敏感程度和對兒茶酚胺（CA）的反應(yīng)，使心肌收縮力增強，有類似強心藥物的作用，從而可以增加心輸出量，改善心肌缺血，為心肌細胞的正常活動提供能量保證，防止因心肌缺血造成的心律失常。曹克將［25］報告中闡述，通過對全國20家三甲醫(yī)院應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊的859例臨床觀察，發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊具有較好的調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂的作用，可恢復(fù)交感和迷走神經(jīng)相對平衡狀態(tài)，減少心律失常的發(fā)生。

3.2 穩(wěn)心顆粒：穩(wěn)心顆粒作為一種抗心律失常的中成藥，主要包括甘松、三七、黨參、琥珀、黃精等。穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５默F(xiàn)代藥理學(xué)機制揭示了穩(wěn)心顆粒發(fā)揮抗心律失常作用的原理可能是維持心肌細胞膜的穩(wěn)定和改善缺血心肌的血液供應(yīng)［26］。金振一［27］研究證明，穩(wěn)心顆粒對心肌細胞膜上的鉀、鈉、鈣等多種離子通道均有明顯的抑制作用，特別是通過抑制鈉離子通道從而發(fā)揮抗心律失常的作用。動物實驗［28］發(fā)現(xiàn)，甘松提取物的主要成分有纈草酮和甘松酮，其中纈草酮具有膜穩(wěn)定及延長動作電位作用，對心肌鈉通道、L鈣通道、延遲整流鉀通道和瞬時外向鉀通道均有阻滯作用，可有效抑制折返激動，從而抑制心律失常的發(fā)生。李剛［29］認(rèn)為穩(wěn)心顆粒能夠調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，即通過抑制交感神經(jīng)活性、提高迷走神經(jīng)張力使自主神經(jīng)活動恢復(fù)平衡。Hou［30］等利用全細胞膜片鉗技術(shù)研究穩(wěn)心顆粒對心臟浦肯野細胞的抗心律失常的原理，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒選擇性的抑制晚鈉電流，對峰值鈉電流影響較小，這對于房顫的治療來說更安全更有效。

3.3 連夏配方顆粒：連夏配方顆粒主要由中藥方黃連溫膽湯化裁而成，包括苦寒之黃連與辛溫之半夏，治法取清熱化痰之意，對病位在心、證屬痰熱雍盛證尤為適用。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究［31］，黃連、姜半夏均有抗心律失常、調(diào)節(jié)心肌缺血缺氧狀態(tài)等作用。

交感神經(jīng)對心臟功能的調(diào)節(jié)，主要體現(xiàn)在其神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素作用于心肌細胞膜上的腎上腺素能受體。李家立研究［32］顯示，連夏配方顆粒治療心律失常的機制可能與通過降低大鼠血漿腎上腺素、去甲腎上腺素含量來降低心臟交感神經(jīng)興奮性等作用有關(guān)。且連夏配方顆?？赏ㄟ^抑制促進神經(jīng)元缺血狀態(tài)下的生長與存活以及受損神經(jīng)元的修復(fù)等作用來達到明顯改善AMI后大鼠心梗周圍區(qū)心臟交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的再生重構(gòu)和左室的功能［33－34］。

4 存在的問題與展望

現(xiàn)如今，自主神經(jīng)異常與房顫關(guān)系的研究仍處在初步階段，主要存在以下幾個方面的問題：①動物模型不夠成熟：對房顫的模擬還是以藥物誘發(fā)為主，無法從電生理角度完全模擬人類房顫的發(fā)作過程；②基礎(chǔ)研究主要以人為目標(biāo)，動物自主神經(jīng)功能只能實現(xiàn)短期監(jiān)測，缺乏長期監(jiān)測的有效手段和方法；③臨床研究中評價人自主神經(jīng)功能的指標(biāo)較單一，主要集中在HRV方面；④中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)ψ灾魃窠?jīng)的研究較少，主要是關(guān)于中成藥方面；⑤由于中藥以復(fù)方為主，有效藥物組分不明晰，造成靶點化研究困難。

目前研究證實，房顫的發(fā)生與心臟自主神經(jīng)的異常有著密切的關(guān)系。在未來研究中，如能在神經(jīng)功能與電生理融合方面集中力量，加大研究力度，極有可能在房顫機制研究上實現(xiàn)新的突破。