米非司酮與甲氨喋呤聯(lián)合治療宮外孕的臨床療效研究

趙莉

【關(guān)鍵詞】宮外孕;米非司酮;甲氨喋呤;臨床療效;HCG

宮外孕是臨床婦產(chǎn)科常見急腹癥類型，主要是指受精卵在宮腔外著床發(fā)育的疾病類型，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。在臨床上，宮外孕疾病又被稱為異位妊娠疾病，患者主要病變?yōu)槭芫延趯m腔外著床并進(jìn)行進(jìn)一步的生長發(fā)育。異位妊娠疾病類型豐富多樣，主要依照患者妊娠部位進(jìn)行疾病劃分，如輸卵管妊娠、宮頸妊娠等。臨床研究表明，對于異位妊娠患者，其首發(fā)癥狀多是6-8周的停經(jīng)表現(xiàn)，有極少部分患者無停經(jīng)史。疼痛也是較為常見的異位妊娠癥狀，在異位妊娠未發(fā)生破裂前，患者會有間歇性隱痛癥狀表現(xiàn)，等發(fā)生破裂后會有明顯的撕裂感，并伴有惡心嘔吐癥狀，隨病程進(jìn)一步加重惡化，還會出現(xiàn)胸部放射性疼痛，甚至?xí)l(fā)腹膜炎。除疼痛、停經(jīng)外，還有部分患者會有陰道流血癥狀，癥狀出現(xiàn)一般分布在經(jīng)期前后，具體出現(xiàn)時間與患者受精卵著床位置有關(guān)。近年來，伴隨盆腔手術(shù)、盆腔炎癥、藥物流產(chǎn)、人工流產(chǎn)的增加，導(dǎo)致異位妊娠發(fā)病率也呈逐年升高趨勢進(jìn)展。隨著現(xiàn)階段人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測技術(shù)和陰道超聲技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，使得異位妊娠患者能夠早期得到明確診斷，治療效果也隨之升高。臨床以往多通過手術(shù)治療宮外孕，盡管能夠控制患者病情，但會對患者生育能力造成一定影響，因此藥物保守治療的應(yīng)用價值相對更高。甲氨喋呤是有效的宮外孕治療藥物，雖能夠徹底殺死胚胎組織，但藥物不良反應(yīng)較大，對機(jī)體肝腎功能、組織粘膜均具有一定藥物損傷作用，且藥物用藥較難控制，在臨床應(yīng)用具有一定局限性。米非司酮是常用的早孕治療藥物，能夠調(diào)節(jié)凋亡基因，具有誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血、抗著床、抗排卵、抗黃體等作用，通過對黃體萎縮的影響，使依賴黃體發(fā)育的胚囊發(fā)生吸收、壞死等現(xiàn)象，對于治療宮外孕具有積極作用。為此，本研究選擇本院2019年10月至2020年12月收治的宮外孕患者60例進(jìn)行分析，旨在探究宮外孕實(shí)施米非司酮與甲氨喋呤聯(lián)合治療的臨床療效，闡述如下。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2019年10月至2020年12月60例宮外孕患者，通過整群隨機(jī)化分組法將患者分為科研組（n=30）與常態(tài)組（n=30）。常態(tài)組年齡22-38（28.47±2.33）周歲;停經(jīng)時間為35-55（42.14±2.57）d;均為輸卵管妊娠?？蒲薪M年齡23-37（28.54±2.46）周歲;停經(jīng)時間為36～55（42.36±2.68）d;均為輸卵管妊娠。兩組患者基線資料（年齡、停經(jīng)時間）數(shù)值差異較小（P>0.05），滿足研究可比條件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均接受病理、CT、B超等檢查確診，均符合宮外孕相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）患者生命體征穩(wěn)定，無貧血;（3）異位妊娠未流產(chǎn)或破裂，一側(cè)包塊附件小于4cm，無明顯內(nèi)出血情況;（4）患者及家屬已在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下簽寫知情協(xié)議。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對研究藥物過敏患者;（2）肝腎功能異?；颊?（3）宮內(nèi)早孕合并附件包塊疾病患者;（4）下腹嚴(yán)重疼痛不適患者;（5）同時確診惡性腫瘤疾病;（6）合并其他婦科疾病;（7）合并較為嚴(yán)重或處于惡化趨勢的肝、腎系統(tǒng)疾病;（8）經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能偏離正常范圍;（9）存在認(rèn)知水平障礙，經(jīng)過簡易智能精神狀態(tài)量表評估，評分<24分。

1.2方法

常態(tài)組接受甲氨喋呤（依比威藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080250）治療，予以患者肌肉注射用藥治療，50 mg/次，1次/2 d。根據(jù)患者血液HCG變化情況連續(xù)用藥治療3-4次。

科研組在常態(tài)組基礎(chǔ)上加用米非司酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000628）治療，予以患者口服用藥治療，50mg/次，2次/d，連續(xù)治療3 d。

1.3觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組患者HCG。（2）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。（3）記錄血HCG 2周內(nèi)下降、尿HCG 2周內(nèi)轉(zhuǎn)陰、癥狀在1周內(nèi)消失、包塊2-3周明顯縮小患者例數(shù)。（4）臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為附件包塊明顯縮小，癥狀基本消失，血HCG值兩次均在50IU/L及以下;有效為附件包塊有所減小，患者血HCG值明顯降低，但仍≥50IU/L;無效為患者藥物作用影響較低，甚至需要聯(lián)合手術(shù)治療?？傆行释ㄟ^顯效和有效進(jìn)行綜合計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全文各項(xiàng)目數(shù)據(jù)均由SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)開展對比分析。（x±s）表示HCG值等計(jì)量資料，使用f檢驗(yàn);通過[n（%）]表示計(jì)數(shù)資料，使用x2檢驗(yàn)，以P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床應(yīng)用效果對比

常態(tài)組治療顯效、有效占比人數(shù)較少，患者有效率數(shù)值明顯低于常態(tài)組，差異明顯，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2組間患者HCG值分析對比

經(jīng)過治療后，兩組HCG值均有下降表現(xiàn)，但科研組下降更為明顯，組間差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3組間患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)對比

科研組治療后血HCG降低、尿HCG轉(zhuǎn)陰、癥狀消失、包塊縮小情況均好于常態(tài)組，兩組數(shù)值對比，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4組間患者不良反應(yīng)對比

科研組治療后有1例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%;常態(tài)組患者治療后有4例患者表現(xiàn)出胃腸道反應(yīng)，2例表現(xiàn)出口腔潰瘍，1例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)檢查為骨髓抑制，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.33%。科研組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常態(tài)組（x2=5.192，P=0.022）。

2.5組間患者血脂指標(biāo)水平改善情況比較

治療前各項(xiàng)血脂指標(biāo)組間無顯著差異，不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)價值（P>0.05），治療后各項(xiàng)血脂指標(biāo)均較治療前降低，組間有顯著差異，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)價值（P<0.05），見表4。

3討論

宮外孕為婦科產(chǎn)檢危重癥，其發(fā)病原因較多，主要發(fā)病機(jī)制在于受精卵遷移過程中出現(xiàn)錯誤遷移，而導(dǎo)致受精卵未能成功達(dá)到患者子宮，在其他地方停留，而引發(fā)異位妊娠的臨床表現(xiàn)。通常隋況下，宮外孕多發(fā)于輸卵管，會對患者生命安全帶來嚴(yán)重威脅。宮外孕又被稱作異位妊娠，主要是在子宮腔外著床并發(fā)育的疾病，其中輸卵管妊娠是最為常見的異位妊娠類型。近年來臨床相關(guān)資料數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國宮外孕發(fā)病率呈逐年升高趨勢進(jìn)展，且由于宮外孕所導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占妊娠女性總死亡人數(shù)的10%以上。對于異位妊娠患者，積極開展藥物干預(yù)，不僅有助于提高臨床控制質(zhì)量，緩解疾病繼續(xù)進(jìn)展;還可減少患者接受非保守治療可能，避免手術(shù)干預(yù)帶來的創(chuàng)傷影響，最大化保留患者生育能力，對于從未生育或有生育意愿的宮外孕患者是較為理想的治療方法。藥物治療的關(guān)鍵在于及時殺死異位存活并生長發(fā)育的胚胎及相關(guān)滋養(yǎng)細(xì)胞，避免發(fā)生妊娠破裂。

甲氨喋呤是嘧啶類抗代謝藥物，能夠控制機(jī)體合成四腔葉酸，干擾細(xì)胞DNA序列的合成，使滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生壞死或變性，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。通過給藥甲氨喋呤，還能控制滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂環(huán)節(jié)和增殖環(huán)節(jié)，促進(jìn)胚胎組織脫落，達(dá)到胚胎壞死效果，同時能夠被機(jī)體所吸收，甲氨喋呤能夠?qū)⒋婊?、生長發(fā)育的胚胎完全殺死，藥效顯著。但由于甲氨喋呤是一種抗腫瘤藥物，對機(jī)體腎功能、肝功能、骨髓、皮膚、胃腸道黏膜、口腔黏膜等均有一定的藥物損害作用，且藥物不良反應(yīng)明顯，用藥劑量較難控制。若用藥劑量不足，則胚胎還會繼續(xù)生長存活，導(dǎo)致妊娠破裂出血治療失敗的結(jié)局;而藥物用量過大則會出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對患者機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷，因此甲氨喋呤需有一定適應(yīng)證才能夠臨床用藥，如此也限制了甲氨喋呤的臨床應(yīng)用。米非司酮是抗早孕類藥物，有誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血、抗排卵、抗著床、抗黃體等作用，同時通過調(diào)節(jié)凋亡基因，能夠促進(jìn)先上皮細(xì)胞、脫膜間質(zhì)、早孕合體滋養(yǎng)細(xì)胞等凋亡，通過脫膜組織中局部NK細(xì)胞和Th淋巴細(xì)胞表達(dá)量的改變，大量增加炎癥細(xì)胞因子的分泌，嚴(yán)重破壞機(jī)體微環(huán)境，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。米非司酮具有較為特殊的甾體結(jié)構(gòu)，能夠競爭性結(jié)合內(nèi)源性孕酮受體，發(fā)揮強(qiáng)大的抗孕酮作用，使脫膜和絨毛組織發(fā)生變性壞死，釋放內(nèi)源性前列腺素，降低促黃體素分泌量，使黃體萎縮，繼而促進(jìn)胚囊發(fā)生壞死、吸收等多種現(xiàn)象。作為新型孕酮抵抗劑，米非司酮能夠有效預(yù)防輸卵管中胚胎的持續(xù)發(fā)育，促進(jìn)早孕合成體滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，有效降低患者機(jī)體孕激素水平。

本次研究結(jié)果表明，常態(tài)組臨床治療總有效率相較于科研組明顯更低，科研組患者治療后HCG值明顯低于常態(tài)組，科研組治療后血HCG降低、尿HCG轉(zhuǎn)陰、癥狀消失、包塊縮小情況均好于常態(tài)組，科研組患者治療期間受藥物影響致不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P<0.05）;治療后兩組各項(xiàng)血脂指標(biāo)均在治療前的基礎(chǔ)上降低，且組間有顯著差異，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示在宮外孕的治療中應(yīng)用米非司酮與甲氨喋呤聯(lián)合治療能夠取得更為理想的治療效果，作為一種安全有效的治療措施，米非司酮與甲氨喋呤聯(lián)合治療用法更加靈活，能夠通過口服、單次肌肉注射、多劑量靜脈注射等方式治療，使用簡便，用藥安全性高。

綜上所述，米非司酮與甲氨喋呤聯(lián)合治療宮外孕能夠顯著提高臨床療效，降低HCG值，縮短癥狀消失時間，藥物安全性更好，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。