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    奧扎格雷鈉的合成工藝研究

    2022-06-13 09:49:02王宇婷
    關(guān)鍵詞:肉桂酸奧扎甲酯

    王宇婷

    (錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,遼寧 錦州 121000)

    奧扎格雷鈉是一種通過咪唑衍生物血栓素合成酶抑制作用相關(guān)研究而開發(fā)出來的藥物[1]。可抑制腦梗死的出現(xiàn)并可使運(yùn)動麻痹在早期得到改善[2],因此認(rèn)為其對腦梗死有望具有有效性,進(jìn)而針對腦血栓形成急性期患者的運(yùn)動障礙開展了臨床試驗(yàn),結(jié)果表明其具有實(shí)用性[3]。

    1 奧扎格雷鈉的研究概況

    1.1 奧扎格雷鈉的基本信息

    奧扎格雷鈉為兩性化合物,當(dāng)體系為酸性環(huán)境時(shí),以季銨鹽的形式存在,體系偏堿時(shí),以羧酸鹽形式存在[4]。藥典名稱:奧扎格雷鈉,化學(xué)名稱:反式-3-4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基-2-丙烯酸鈉,結(jié)構(gòu)式見圖1。

    1.2 奧扎格雷鈉的臨床應(yīng)用

    奧扎格雷鈉對于治療支氣管哮喘口服鹽酸奧扎格雷療效很好,而且只對血栓素A2合成酶有影響[5],對體內(nèi)其它酶沒有影響,此外還可以抑制抗原誘發(fā)的呼吸道收縮[6]。還可改善神經(jīng)功能缺失和生活能力,是治療腦梗死安全、有效的藥物[7]。國內(nèi)外均有許多文獻(xiàn)報(bào)道奧扎格雷鈉臨床治療腦血栓、腦梗死等疾病方面有很好的療效[8-9]。

    分子式:C13H11N2NaO2;相對分子量:250.25

    1.3 奧扎格雷鈉合成方法的研究進(jìn)展

    通過對文獻(xiàn)[10]的分析,目前報(bào)道的奧扎格雷鈉的合成方法有三條工藝路線,其中大部分報(bào)道的工藝路線見圖2。

    為了減少二取代物的產(chǎn)生,有文獻(xiàn)[11]報(bào)道了奧扎格雷鈉另一條工藝路線,見圖3。

    R為乙酰咪唑或者羰基二咪唑等,但該物料對水敏感,不易保存。另有文獻(xiàn)[12]提供了另外一種改進(jìn)的合成方法,其合成路線見圖4。

    圖2 合成路線一

    圖3 合成路線二

    圖4 合成路線三

    對溴甲苯經(jīng)溴代、N-烷基化得到1-(4-溴芐基)-1H-咪唑,然后與丙烯酸甲酯在α-HPCD作用下經(jīng)Heck偶聯(lián)反應(yīng)得到奧扎格雷甲酯,在堿性條件下水解制得抗血栓藥奧扎格雷。該工藝偶聯(lián)時(shí)使用到金屬鈀作為催化劑,對注射劑金屬殘留存在較大風(fēng)險(xiǎn)。

    針對現(xiàn)有合成工藝的不足,本文找到一種較為安全環(huán)保、生產(chǎn)成本較低、易于操作、溶劑可回收利用的適合工業(yè)化的奧扎格雷鈉的制備方法,合成工藝路線見圖5。

    圖5 本文合成路線

    該工藝中主要反應(yīng)起始物料:對甲基肉桂酸甲酯、咪唑鈉。這兩種起始物料性狀穩(wěn)定,質(zhì)量可控,目前國內(nèi)市場都有穩(wěn)定來源,其他原料或溶劑為常用原料和試劑,市場貨源充足。該路線采用更安全的二類溶劑氯仿替代一類溶劑四氯化碳(CCl4),采用過氧化苯甲酰(BPO)為引發(fā)劑,工藝路線較合理。

    2 主要實(shí)驗(yàn)原料與儀器

    主要實(shí)驗(yàn)原料信息見表1。

    表1 實(shí)驗(yàn)原料與試劑

    實(shí)驗(yàn)儀器與器材信息見表2。

    表2 實(shí)驗(yàn)儀器與器材

    3 制備工藝

    3.1 化學(xué)反應(yīng)方程式

    具體反應(yīng)方程式見圖6。

    圖6 化學(xué)反應(yīng)方程式

    3.2 詳細(xì)制備工藝描述

    3.2.1 步驟1、溴代物的合成

    (1)反應(yīng)方程式見圖7;(2)投料比見表3;(3)操作工序:將三氯甲烷350 g、對甲基肉桂酸甲酯80 g、N-溴代丁二酰亞胺90 g、過氧化苯甲酰2.7 g,加入500 mL三口瓶中,磁力攪拌,加熱回流反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至20 ℃,過濾,用100 g三氯甲烷洗滌,合并濾液和洗液。減壓蒸除三氯甲烷至不流,得油狀物。降溫至室溫,加入75 g甲醇,冰水浴中,析晶1 h。過濾,濾餅用0~5 ℃甲醇20 g洗滌,甩干。濾餅于40 ℃,干燥8 h。得中間體4-溴甲基肉桂酸甲酯52 g。

    圖7 步驟1反應(yīng)方程式

    表3 步驟1溴代反應(yīng)投料配比

    3.2.2 步驟2奧扎格雷甲酯的合成

    (1)奧扎格雷甲酯粗品的合成;(2)反應(yīng)方程式見圖8;(3)投料量見表4;(4)操作過程(縮合反應(yīng)):將4-溴甲基肉桂酸甲酯50 g、乙腈50 g投入100 mL三口瓶中,磁力攪拌下,加熱至溶解。將乙腈70 g、咪唑鈉25 g投入500 mL三口瓶中,攪拌下,降溫至室溫,滴加4-溴甲基肉桂酸甲酯的乙腈溶液。滴加約1 h。滴加完后繼續(xù)攪拌30 min,冰水浴中降溫。將溶液倒入燒杯中,加入鹽酸溶液,有白色固體析出,稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8。離心,水洗至中性,甩干。干燥8 h,得中間體奧扎格雷甲酯粗品40 g。

    圖8 奧扎格雷鈉粗品反應(yīng)方程式

    表4 步驟2合成奧扎格雷甲酯粗品反應(yīng)投料配比

    奧扎格雷甲酯粗品精制:(1)投料量見表5;(2)操作過程:將乙酸乙酯200 g、正庚烷150 g、活性炭2.3 g、奧扎格雷甲酯粗品40 g投入500 mL三口瓶中,攪拌下,加熱回流溶解0.5 h,降溫至室溫析晶。過濾,濾餅用正庚烷30 g液洗滌,濾餅于50 ℃,干燥4 h,得中間體奧扎格雷甲酯精制品32 g。

    表5 步驟3奧扎格雷甲酯粗品精制反應(yīng)投料配比

    步驟3奧扎格雷鈉的合成:(1)反應(yīng)方程式見圖9;(2)投料量見表6;(3)操作過程:將水70 g、氫氧化鈉5.5 g、奧扎格雷甲酯精品30 g加入100 mL三口瓶中,加熱溶解,加入活性炭2 g,繼續(xù)攪拌脫色10 min,過濾,流液蒸餾至有白色固體析出,再加入無水乙醇150 g。攪拌回流40 min,降溫至室溫,過濾,40 g乙醇洗滌,干燥4 h,得白色結(jié)晶固體奧扎格雷鈉粗品約23 g。

    圖9 奧扎格雷鈉反應(yīng)方程式

    表6 奧扎格雷鈉合成投料比

    4 結(jié) 果

    將工藝改進(jìn)后的奧扎格雷鈉進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測,參考文獻(xiàn)[13-16]進(jìn)行有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。

    4.1 高分辨質(zhì)譜(MS)

    儀器型號:JEOL(日本)Accu TOF CS JMS T100CS,檢測方法:ESI+,結(jié)果見表7。

    表7 奧扎格雷鈉高分辨質(zhì)譜結(jié)果

    由于高分辨質(zhì)譜不能測量Na離子,通過高分辨質(zhì)譜(ESI+)檢測,故顯示為該化合物的M+1質(zhì)譜分子量為:229.0973,分子式為C13H12N2O2。

    4.2 紅外吸收光譜(IR)

    測定條件:傅里葉FTIR-650紅外分光光度計(jì),測定方法:KBr壓片,結(jié)果見表8。

    表8 紅外測定數(shù)據(jù)及圖譜解析

    IR解析:(1)3109.61 cm-1為苯環(huán)C-H(υ=C-H)的伸縮振動,864.52 cm-1為1,4二取代苯環(huán)C-H的彎曲振動,表明了芳環(huán)的存在;(2)1419.82 cm-1出現(xiàn)極強(qiáng)的吸收峰證明了結(jié)構(gòu)中存在亞甲基,亞甲基與N相連;(3)3026.33 cm-1出現(xiàn)的吸收峰,為烯烴=CH伸縮振動,表明結(jié)構(gòu)中含有烯烴;峰1637.31 cm-1為羧基(-COO-伸縮振動)吸收峰;(4)1236.61 cm-1分別為胺基吸收峰,說明樣品中含有胺基結(jié)構(gòu);(5)1419.82 cm-1為CH面內(nèi)彎曲振動,說明結(jié)構(gòu)中存在亞甲基,亞甲基與N相連。

    4.3 核磁共振譜

    儀器:BRULER DPX-400核磁共振儀;溶劑:CD3OD;內(nèi)標(biāo):TMS;測定內(nèi)容:自制對照品1H-NMR、1H-NMR(D2O)、13C-NMR、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC。結(jié)果見圖10、表9。

    圖10 1H-NMR測定數(shù)據(jù)及歸屬

    表9 奧扎格雷鈉的核磁共振信息歸屬匯總表

    續(xù)表

    解析:1H-NMR中,該化合物有11個(gè)氫。最高場的氫信號δ5.220(2H,s)為沒有裂分的亞甲基峰,應(yīng)為連接咪唑和苯環(huán)的亞甲基氫;氫信號δ7.107~7.113(1H,d,J=2.4 Hz),δ6.987~6.992(1H,d,J=2.0 Hz),δ7.750(1H,s)應(yīng)為咪唑環(huán)上氫,其中有2個(gè)氫相鄰,另一個(gè)氫為孤立的氫。氫信號δ7.219~7.239(1H,d,J=8.0 Hz),δ7.499~7.520(1H,d,J=8.4 Hz),表示低場區(qū)有4個(gè)芳香質(zhì)子,且氫為對稱的。氫信號δ7.351~7.391(1H,d,J=16.0 Hz)和δ6.493~6.533(1H,d,J=16.0 Hz)應(yīng)為烯烴上的氫。

    13C-NMR中可以看出,該化合物具有13個(gè)碳原子。最低場的碳信號δ174.072為羧酸羰基碳,即13C。碳信號δ138.445和碳信號δ126.026為烯烴上的碳。碳信號δ119.553,δ127.982,δ137.284為咪唑環(huán)上碳,最高場的碳信號δ49.857為咪唑環(huán)和苯環(huán)相連的碳,即4C。13C-NMR譜中,碳信號δ127.593和碳信號δ127.557的碳原子是成對出現(xiàn)的,這是由于苯環(huán)AB系統(tǒng)的芳香碳的對稱結(jié)構(gòu),它們與氫信號δ137.550,δ135.919一起組成苯環(huán)AB系統(tǒng)。HSQC和HMBC譜中,氫信號δ7.107~7.113(1H,d,J=2.4 Hz)的氫與碳信號δ127.982、碳信號δ137.284的碳相關(guān)。氫信號δ5.220(2H,s)的氫與碳信號δ119.553、碳信號δ127.982、碳信號δ137.284,碳信號δ127.593的碳相關(guān)。氫信號δ7.219~7.239(1H,d,J=8.0 Hz)的氫與碳信號δ49.857、δ137.550,δ135.919,δ127.557,δ127.593的碳相關(guān)。氫信號δ7.351~7.391(1H,d,J=16.0 Hz)與碳信號δ127.557,δ135.919,δ127.557,δ126.026的碳相關(guān)。

    4.4 鈉含量分析測定

    儀器型號:電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀,檢測方法:JY/T 015-1996感耦等離子體原子發(fā)射光譜方法通則,結(jié)果見表10。

    表10 鈉含量分析測定表(mg/kg)

    通過ICP測得化合物中鈉含量為95.5 g/kg,與理論值為91.9 g/kg相近,故確認(rèn)奧扎格雷鈉為單鈉鹽。

    本品通過高分辨質(zhì)譜和鈉含量分析測定可以看出該化合物的分子式、分子量與報(bào)道的奧扎格雷鈉一致,即為:分子式C13H11N2NaO2,分子量250.25。紅外吸收光譜結(jié)果表明,該物質(zhì)結(jié)構(gòu)中存在1,4二取代苯環(huán)、亞甲基、烯烴、羧基、胺基等官能團(tuán)存在。核磁氫譜表明該化合物有11個(gè)氫,無活潑氫,與報(bào)道結(jié)構(gòu)一致;碳譜表明該化合物具有13個(gè)碳。同時(shí),通過1H-NMR(CD3OD)、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC可以對氫和碳進(jìn)行歸屬。結(jié)果表明:結(jié)構(gòu)中有咪唑、苯環(huán)、亞甲基和烯烴等等官能團(tuán)存在,所合成的化合物結(jié)構(gòu)正確,為奧扎格雷鈉。

    5 討 論

    5.1 溴代反應(yīng)

    該反應(yīng)為鹵素自由基取代反應(yīng),常用的鹵代試劑為液溴、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)等。而液溴存在污染大、腐蝕性強(qiáng)等缺點(diǎn),逐漸被安全性好、污染小的N-溴代琥珀酰亞胺所取代。自由基取代反應(yīng)一般以四氯化碳為溶劑,過氧化苯甲酰或者偶氮二異丁腈為引發(fā)劑進(jìn)行制備。由于四氯化碳為一類溶劑,已知可以致癌并被對人和環(huán)境有害的溶劑,應(yīng)避免使用這類溶劑,所以我們選擇氯仿來替代四氯化碳為反應(yīng)溶劑。

    5.2 奧扎格雷甲酯的合成工藝

    采用咪唑與對溴甲基肉桂酸甲酯進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)可以得到奧扎格雷甲酯。通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在無堿條件下甲醇為溶劑室溫反應(yīng),生成物中含有大量的雜質(zhì),該雜質(zhì)為對溴甲基肉桂酸甲酯在溶劑中繼續(xù)與奧扎格雷甲酯反應(yīng)產(chǎn)生。而極性質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇等促進(jìn)該雜質(zhì)產(chǎn)生。故研究時(shí)咪唑先與氫氧化鈉反應(yīng)生成咪唑鈉,咪唑鈉再與對溴甲基肉桂酸甲酯進(jìn)行N-烷基化反應(yīng),由于該反應(yīng)有強(qiáng)堿氫氧化鈉,而極性質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇等溶劑不能使用,故考慮非質(zhì)子溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、DMF、1,4-二氧六環(huán)等,但乙酸乙酯、丙酮室溫下與強(qiáng)堿反應(yīng),不能使用;DMF沸點(diǎn)太高,不大容易除去;四氫呋喃與1,4-二氧六環(huán)相近但味道重,使用不方便。故研究以1,4-二氧六環(huán)、乙腈為溶劑對象進(jìn)行制備研究。

    5.3 奧扎格雷鈉合成工藝研究

    奧扎格雷甲酯在堿性條件水解生成目標(biāo)產(chǎn)物,該反應(yīng)較為簡單。我們采用氫氧化鈉為堿,水為溶劑。研究發(fā)現(xiàn)奧扎格雷甲酯的密度較小,使用水為溶劑時(shí)容易粘在附壁,故需要加熱回流使其溶解。

    本文對奧扎格雷鈉的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn),以價(jià)廉易得的甲基肉桂酸甲酯、咪唑?yàn)槠鹗荚希磻?yīng)得到奧扎格雷鈉,總收率85.2%。與傳統(tǒng)工藝相比,改進(jìn)后的工藝不僅收率高,而且操作簡單、條件溫和,三廢污染少,是一條奧扎格雷鈉綠色合成工藝,適于工業(yè)生產(chǎn)。

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