卵圓孔未閉的臨床特征和預(yù)后影響因素分析

張露秋 劉姍 蔡宏文 周鑫斌 連苗軍 馮朋朋 林天寶 裴君 毛威 朱敏

卵圓孔是胎兒時(shí)期重要的血液循環(huán)通道，出生后5～7個(gè)月自然閉合，如超過3年仍未閉合，則稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）[1]。PFO 是最常見的成人心臟結(jié)構(gòu)異常性先天性心臟病之一，發(fā)生率為15%～35%[2]。許多研究表明，PFO與一些疾病之間存在聯(lián)系[3]，包括隱源性卒中（cryptogenetic stroke,CS）、偏頭痛、減壓病和低氧血癥等。目前關(guān)于封堵術(shù)治療偏頭痛的療效尚存在爭(zhēng)議，不同研究之間的結(jié)論并不一致[4-6]。而針對(duì)CS的研究則有較大進(jìn)展，近期發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的CLOSE和 RESPECT等幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均證實(shí)了封堵術(shù)可顯著降低CS的發(fā)生率[7-8]。但是PFO導(dǎo)致的包括減壓病和低氧血癥在內(nèi)的潛在疾病的發(fā)病機(jī)制目前并未完全闡明[9]。本文通過對(duì)PFO患者進(jìn)行回顧性分析，初步探討PFO的相關(guān)癥狀特征和預(yù)后影響因素，以期為臨床診治提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019年1月至2021年10月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并確診為PFO的患者105例，行封堵術(shù)治療者54例（手術(shù)組），未行封堵術(shù)治療者51例（非手術(shù)組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲檢查診斷為PFO；（2）能明確表達(dá)自身感受和區(qū)分各種不適，并完成回訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：由其他病因引起偏頭痛、頭暈、卒中等相關(guān)癥狀者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2022-KL-043-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄并比較兩組患者年齡、性別、PFO相關(guān)癥狀[偏頭痛、頭暈、暈厥、癲癇、鼾癥、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）、胸悶或胸痛、心悸或乏力等]及相關(guān)癥狀數(shù)量、癥狀嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、最小首發(fā)年齡（同時(shí)具有多個(gè)癥狀時(shí)，取其最早出現(xiàn)癥狀時(shí)的年齡）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭或心房顫動(dòng)）、首次就診科室（心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科或其他科室）等臨床資料。癥狀嚴(yán)重程度根據(jù)數(shù)字分級(jí)法評(píng)分表（numerical rating scale,NRS）、發(fā)作頻率（次/月）或發(fā)作次數(shù)、工作生活受限程度（發(fā)作時(shí)不能繼續(xù)原活動(dòng)，必須臥床休息或服藥緩解，或鼾癥影響同屋者睡眠均為受限）綜合評(píng)價(jià)[10-11]。

1.2.2 超聲檢查 患者入院后采用美國SONARA多普勒超聲診斷儀行經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler,c-TCD）檢查，記錄右向左分流（right-to-left shunt,RLS）等級(jí)；采用荷蘭飛利浦G4 IU22心臟超聲診斷儀行經(jīng)胸心臟超聲加右心造影（contrast transthoracic encocardiography,c-TTE）、經(jīng)食管心臟超聲加右心造影（contrast transesophageal encocardiography,c-TEE）和多普勒彩色超聲（color Doppler flow imaging,CDFI），記錄卵圓孔直徑（原發(fā)隔和繼發(fā)隔之間未閉合的寬度）、長度（原發(fā)隔和繼發(fā)隔互相覆蓋的重疊部分長度）、截面積（卵圓孔直徑與長度的乘積）、截面周長（直徑與長度之和乘以2）、左心房前后徑（left atrial diameter,LAD）、RLS等級(jí)、最高RLS等級(jí)（c-TTE和c-TEE的RLS靜息和Valsalva結(jié)果綜合，取等級(jí)最高者）和CDFI分流方向（左向右與非左向右分流）。檢測(cè)內(nèi)容包括靜息狀態(tài)和標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作下的結(jié)果。

1.2.3 PFO封堵術(shù) 患者完善相關(guān)檢查后對(duì)符合適應(yīng)證者（排除器質(zhì)性疾病后高度懷疑相關(guān)癥狀由PFO引起，或RLS等級(jí)≥2級(jí)，或有較高的潛在風(fēng)險(xiǎn)需預(yù)防性封堵）行封堵術(shù)，并記錄其手術(shù)時(shí)間。當(dāng)導(dǎo)絲無法順利通過卵圓孔隧道時(shí)，需更換SL1型房間隔穿刺鞘（簡(jiǎn)稱SL1鞘管）進(jìn)行操作，如SL1鞘管仍無法通過，則需行房間隔穿刺術(shù)進(jìn)行輔助。將手術(shù)組分為有無使用SL1鞘管和有無房間隔穿刺術(shù)4個(gè)亞組。術(shù)后患者常規(guī)口服氯吡格雷[75 mg/片，批號(hào)：J20180029，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]75 mg 3個(gè)月及阿司匹林（100 mg/片，批號(hào)：J20080078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg 6 個(gè)月[14]。

1.2.4 預(yù)后評(píng)價(jià) 隨訪2個(gè)月至2年，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月。觀察指標(biāo)為癥狀好轉(zhuǎn)率、癥狀發(fā)作頻率和NRS評(píng)分改善情況，癥狀好轉(zhuǎn)程度和NRS評(píng)分差值計(jì)算參考文獻(xiàn)[6，12-13]：發(fā)作頻率改善≥50%或NRS降低4分為明顯好轉(zhuǎn)；改善30%～＜50%為部分好轉(zhuǎn)；改善＜30%為無明顯改變；有新發(fā)或再發(fā)腦梗死者，或指標(biāo)惡化≥30%或NRS增加2分，均為加重。明顯好轉(zhuǎn)和部分好轉(zhuǎn)均歸為好轉(zhuǎn)，無明顯改變和加重均歸為無好轉(zhuǎn)。評(píng)分差值=隨訪時(shí)NRS評(píng)分-入院時(shí)NRS評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0和R 4.0.5統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，兩組間比較采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用K-M法繪制兩組患者預(yù)后好轉(zhuǎn)率曲線，并采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者的預(yù)后情況。采用多因素Cox回歸分析患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PFO患者的臨床特征 偏頭痛40例：3例首次發(fā)作即就診。其余37例中存在時(shí)間2個(gè)月至60年，其中偏頭痛穩(wěn)定存在且規(guī)律發(fā)作34例（91.9%），隨年齡進(jìn)行性加重3例（8.1%）；發(fā)作部位不固定，游走于枕部、顳部、眶周4例（10.8%），疼痛部位固定，出現(xiàn)于眶周或顳部和枕部，無自然消失、好轉(zhuǎn)或緩解33例（89.2%）。頭暈43例：6例首次發(fā)作即就診；其余37例中存在時(shí)間4個(gè)月至25年，頭暈穩(wěn)定存在且規(guī)律發(fā)作36例（97.3%），隨年齡進(jìn)行性加重1例（2.7%），頭暈出現(xiàn)后即長期存在，無自然消失、好轉(zhuǎn)或緩解。

2.2 兩組患者臨床資料比較 手術(shù)組患者的年齡、癥狀（頭暈、暈厥、胸悶或胸痛、鼾癥）發(fā)病年齡、最小首發(fā)年齡及心房顫動(dòng)比例均小于非手術(shù)組（均P＜0.05），女性、偏頭痛、癥狀數(shù)量及癥狀嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)均高于非手術(shù)組（均 P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 兩組患者入院時(shí)超聲指標(biāo)比較 手術(shù)組患者卵圓孔靜息長度、靜息截面周長和LAd值均較非手術(shù)組減小，c-TTE Valsalva RLS、c-TEE Valsalva RLS 和心臟超聲Valsalva動(dòng)作下最高RLS等級(jí)均較非手術(shù)組增大（均 P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者入院時(shí)超聲指標(biāo)比較

2.4 手術(shù)組不同亞組入院時(shí)超聲指標(biāo)比較 SL1鞘管亞組的c-TTE靜息RLS、c-TEE Valsalva RLS、c-TCD靜息和Valsalva RLS、心臟超聲Valsalva動(dòng)作下最高RLS等級(jí)、卵圓孔Valsalva動(dòng)作下的長度和截面周長均較無SL1鞘管亞組減?。ň鵓＜0.05），見表3。房間隔穿刺亞組的c-TTE靜息和Valsalva RLS、c-TEE Valsalva RLS、c-TCD Valsalva RLS、心臟超聲Valsalva動(dòng)作下最高RLS等級(jí)、卵圓孔直徑靜息和Valsalva截面周長均較無房間隔穿刺亞組減?。ň鵓＜0.05），見表4。

表3 SL1鞘管亞組與無SL1鞘管亞組入院時(shí)超聲特征比較

表4 房間隔穿刺亞組與無房間隔穿刺亞組入院時(shí)超聲特征比較

2.5 CDFI分流方向與使用輔助器械和手術(shù)時(shí)間的關(guān)系 靜息狀態(tài)下CDFI有左向右分流的患者在術(shù)中使用SL1鞘管（5/28）及行房間隔穿刺術(shù)（4/28）的比例較非左向右分流者（13/25、11/25）更低（17.9%比 52.0%,14.3%比 44.0%,χ2=6.865、5.747，均 P＜0.05）。靜息狀態(tài)下左向右分流者的手術(shù)時(shí)間較非左向右分流者更短[（61.13±22.78）min比（80.61±32.36）min，t=2.378，P＜0.05]。

2.6 兩組患者轉(zhuǎn)歸情況比較 兩組患者偏頭痛和頭暈的好轉(zhuǎn)率、NRS評(píng)分差值及發(fā)作頻率差值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者轉(zhuǎn)歸情況比較

2.7 兩組患者預(yù)后影響因素分析 患者中位好轉(zhuǎn)時(shí)間為 1.00（0.35，1.65）個(gè)月，手術(shù)組為 0.50（0.27，0.73）個(gè)月，非手術(shù)組為 6.00（4.00，8.00）個(gè)月。log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)有無行封堵術(shù)治療的患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.961，P＜0.01），見圖 1。將單因素分析P＜0.1的變量納入多因素Cox回歸分析模型，結(jié)果顯示封堵術(shù)、偏頭痛、心臟超聲最高RLS等級(jí)均與預(yù)后有關(guān)（均 P＜0.05），見表 6。

表6 患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

圖1 兩組患者累積好轉(zhuǎn)率曲線圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PFO患者以中青年為主，發(fā)作時(shí)工作生活受限者的最小首發(fā)年齡小于非受限者，提示出現(xiàn)癥狀越早，對(duì)工作生活的限制更嚴(yán)重。偏頭痛的發(fā)病年齡最早，先兆偏頭痛者發(fā)病年齡小于無先兆者，偏頭痛在女性中的發(fā)生率約為男性的1.83倍。偏頭痛和頭暈臨床特征相似，提示大部分的PFO伴偏頭痛或頭暈具有一經(jīng)發(fā)生即長期穩(wěn)定存在的特點(diǎn)，小部分存在進(jìn)行性加重或疼痛游走。胸悶或胸痛、心悸或乏力可能是PFO所致的減壓病的表現(xiàn)[16-17]，其本身無特異性。本研究中此兩種癥狀發(fā)生率與合并癥有關(guān)，好轉(zhuǎn)與手術(shù)無關(guān)，因此是否將胸悶或胸痛、心悸或乏力視為PFO的相關(guān)癥狀仍有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)組與非手術(shù)組的臨床基線資料不均衡，女性行封堵術(shù)的比例遠(yuǎn)高于男性（69.8%比32.7%），可能的原因在于女性偏頭痛的發(fā)生率更高，而偏頭痛是PFO中發(fā)生率最高的癥狀之一，因此女性擁有更強(qiáng)的封堵術(shù)適應(yīng)證。手術(shù)組的平均年齡和最小首發(fā)年齡均小于非手術(shù)組，這可能與上述癥狀首發(fā)年齡和工作生活受限相關(guān)，青年人癥狀更嚴(yán)重，亦更傾向于封堵治療。手術(shù)組合并癥比例低于非手術(shù)組，合并癥為增齡性疾病，與前述年齡特點(diǎn)具有聯(lián)系，另一方面冠心病、心力衰竭、心房顫動(dòng)等疾病限制了患者的整體狀態(tài)，使手術(shù)意愿和指征減弱。

超聲檢查結(jié)果顯示，手術(shù)組的RLS等級(jí)更高，LAD更小，卵圓孔靜息時(shí)的長度和截面周長更小。封堵術(shù)重要的指征之一是中到大量RLS，但分流量并不與卵圓孔尺寸呈線性相關(guān)，而是受到年齡、心房大小、心動(dòng)周期等多因素共同影響[18-19]，PFO尺寸亦存在隨年齡增大的趨勢(shì)[19]，因此尺寸大小與年齡、性別、合并癥等情況可能共同影響RLS等級(jí)。中國專家共識(shí)已明確長隧道和大型PFO發(fā)生CS的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]，也有文獻(xiàn)指出較短的PFO更容易產(chǎn)生“剪切力”激活血小板和白細(xì)胞[20-21]，進(jìn)而形成血栓或釋放炎癥因子，造成CS或其他癥狀。因此筆者認(rèn)為PFO的尺寸和RLS等級(jí)可能不是與癥狀呈線性關(guān)系，也非單獨(dú)起效，而是與性別、發(fā)病年齡、工作生活受限程度、合并癥、LAD這些因素對(duì)臨床癥狀的發(fā)生和有無封堵手術(shù)指征共同起作用[5，21]。

本研究手術(shù)組中4個(gè)亞組與超聲指標(biāo)、CDFI分流方向的關(guān)系顯示，SL1鞘管亞組Valsalva動(dòng)作下卵圓孔長度更小，靜息狀態(tài)有左向右分流的患者較無左向右分流者使用SL1鞘管的比例更低；房間隔穿刺亞組卵圓孔靜息直徑更小，靜息狀態(tài)下彩色超聲有左向右分流者行房間隔穿刺術(shù)的比例更低；SL1鞘管亞組和房間隔穿刺亞組的c-TTE、c-TEE和c-TCD的RLS等級(jí)均更低；當(dāng)CDFI顯示有左向右分流時(shí)手術(shù)時(shí)長更短，輔助器械使用率更低，表明較低的RLS等級(jí)和較小的卵圓孔尺寸對(duì)于術(shù)中使用輔助器械有影響，當(dāng)CDFI顯示有左向右分流時(shí)，封堵術(shù)中導(dǎo)絲更易通過卵圓孔，降低了輔助器械的使用率，減少了手術(shù)時(shí)間。

對(duì)兩例卒中復(fù)發(fā)者進(jìn)行隨訪，1例既往診斷為“急性小腦梗死”，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、眩暈，伴視物模糊、復(fù)視，另1例既往診斷為“左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死”，表現(xiàn)為右側(cè)上、下肢無力，右側(cè)感覺減退，伴右側(cè)視野受損。2例患者本次發(fā)作癥狀與前基本相同。雖然缺少直接影像證據(jù)，但是由癥狀推測(cè)，復(fù)發(fā)累及的梗死部位與前次發(fā)作時(shí)一致。提示腦卒中復(fù)發(fā)部位相對(duì)固定、一致，發(fā)作時(shí)的癥狀體征與前次相近或相同是PFO相關(guān)卒中的特征。期待后續(xù)隨訪更多的PFO相關(guān)卒中患者以得出更可靠結(jié)論。

對(duì)PFO患者的轉(zhuǎn)歸情況分析顯示，手術(shù)組相較于非手術(shù)組，偏頭痛和頭暈的好轉(zhuǎn)率均更高，偏頭痛、頭暈的NRS評(píng)分和頻率改善情況亦更好，表明封堵術(shù)在偏頭痛和頭暈的好轉(zhuǎn)中起作用。

多因素Cox回歸分析模型顯示，封堵術(shù)、偏頭痛、心臟超聲最高RLS等級(jí)與預(yù)后相關(guān)，K-M生存分析也顯示了封堵術(shù)對(duì)預(yù)后的作用。但是由于有偏頭痛和心臟超聲最高RLS等級(jí)在很大程度上滿足了封堵術(shù)的適應(yīng)證，符合這兩種條件的患者大部分都進(jìn)行了封堵術(shù)治療，因此本文認(rèn)為對(duì)預(yù)后最重要的影響因素仍然是封堵術(shù)。對(duì)符合適應(yīng)證，特別是有癥狀（合并偏頭痛、頭暈、鼾癥、不明原因卒中或癲癇等）且合并心臟超聲高等級(jí)RLS的患者行封堵術(shù)是其癥狀和預(yù)后改善的重要影響因素。